Combinaçao da genetica do hospedeiro e analise funcional permite a caraterizaçao da contribuiçao do inflamassoma na suscetibilidade e prognostico da TB em areas endemicas

Resumo

A interação entre M. tuberculosis (Mtb) e humanos é multifatorial. O perfil de suscetibilidade / resistência e o estabelecimento da tuberculose clínica (TB) ainda permanece pelo em parte desconhecido. A variante de ganho de função rs10754558 no gene NLRP3 (encontrado em 30% da população mundial) confere proteção contra o desenvolvimento de TB, indicando um papel proeminente desempenhado pelo NLRP3 inflamassoma contra Mtb.Por meio de ensaios genótipo-guiados e o utilizo de várias cepas de Mtb (BCG, H37Rv, Beijing-1471,MP287/03), demonstramos que as cepas de Mtb ativam o inflamassoma de acordo com ao eixo preferencial NLRP3/IL-1ß ou NLRC4/IL18. Varientes geneticas em NLRP3 e NLRC4 contribuem para a apresentação da TB. Pela primeira vez, mostramos que as variantes de perda de função em NLRC4 contribuem significativamente para o desenvolvimento deTB extrapulmonar. A análise da ativação do inflamassoma em uma coorte de pacientes com TB e seus "contatos domiciliares" (CNT) revelaram que a proporção IL-1ß/IFN-a plasmatica nos permitedistinguir pacientes de indivíduos expostos ao Mtb e saudáveis em uma região endêmica.Além disso, o inflamassoma NLRP3 parece "exausto" em pacientes com TB em comparação com CNT,indicando uma ativação mais eficiente do inflamassoma em indivíduos resistentes. Essesachados sugerem que a genética do inflamassoma, bem como o nível de ativação do inflamassoma dependente da virulência, contribui para determinar o perfil suscetível/resistente entre indivíduos expostos a Mtb. (AU)