Alterações do perfil de miRNAs e impacto na sobrevivência de células B-1 e seus precursores durante o envelhecimento

Resumo

A desregulação da expressão de miRNAs está envolvida na patogênese de várias neoplasias, entre elas as hematológicas. Na Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) humana, como no modelo murino da doença, níveis baixos da expressão de miR-15a/16 têm importante relação com a resistência destas células à apoptose, uma vez que regulam os níveis de Bcl-2, que controla negativamente a via intrínseca desse processo. Sabe-se que esta leucemia é gerada pela atividade hiperproliferativa da população com fenótipo semelhante às células B-1, nos órgãos linfoides periféricos e medula óssea e acúmulo no sangue periférico. Outra característica desta leucemia é o acometimento de indivíduos acima dos 50 anos. Pacientes com LLC apresentam localização celular não funcional de Ikaros, assim como aumento da expressão de isoformas negativas. Somado a isso, o silenciamento de Ikaros em células B-1 leva ao aumento da proliferação destas células e resistência à apoptose. Assim, Ikaros pode estar envolvido com a regulação de miRNAs que participam regulando moléculas de proliferação e das vias de apoptose. Sabe-se que os efeitos do envelhecimento no sistema imune afetam a produção e função de linfócitos T e B. Além das implicações da imunosenescência no aumento da suscetibilidade a doenças infecciosas, muitos estudos mostram que ela também está envolvida na predisposição a doenças hiperproliferativas, como autoimunidade e leucemias. De maneira particular, a população de células B-1 e seus precursores encontra-se aumentada em camundongos idosos. A causa do aumento destas populações ao longo do envelhecimento não é conhecida. Foi demonstrado por nosso grupo que em camundongos envelhecidos (30 semanas de idade) o padrão de miRNAs relacionados a apoptose está alterado em precursores de células B-1. Porém, ainda não se sabe qual o mecanismo molecular que leva a esta alteração e se isto pode estar relacionado ao acúmulo e aparecimento de leucemia possivelmente originada de células B-1 diferenciadas a partir do precursor. Considerando estes dados, a presente proposta visa analisar o possível papel de Ikaros em regular a expressão dos miRNAs, principalmente miR-15a/16. Nossa hipótese é que a desregulação do complexo de Ikaros poderia aumentar a atividade de HDACs, levando a redução dos níveis de miR-15a/16 e consequentemente desregulando a proliferação e apoptose das células B-1. Além disso, também será analisado o perfil da expressão dos miRNAs por células B-1 e seus precursores ao longo do envelhecimento, com o objetivo de identificar possíveis alterações que possam relacionar a imunosenescência à maior vulnerabilidade de ocorrência de doenças hiperproliferativas. Assim, espera-se encontrar dados que evidenciem que a perda de Ikaros ou o envelhecimento mude a forma com que as células respondem a estímulos de proliferação, sobrevivência ou de morte celular, processos controlados por miRNAs. (AU)