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CRKs (Cdc2 Related Kinases) em Trypanosoma cruzi: desvendando seu papel na proliferação, metaciclogênese e no crosstalk entre proliferação e metabolismo celular

Resumo

A Doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi e seu tratamento é realizado com o fármaco benzonidazol, desde a década de 1970. A falta de novos fármacos de tratamento reflete a complexidade da biologia deste parasito que apresenta quatro formas de vida distintas entre si quanto ao metabolismo e capacidade replicativa. As formas infectivas são incapazes de proliferar e são as condições do ambiente que deflagram este tipo de mudança entre estas formas de vida, como o estresse nutricional que deflagra a metaciclogênese. Porém, como este parasito regula o bloqueio da proliferação na transição de formas proliferativas para formas infectivas/não-proliferativas ainda não é entendido. Em eucariotos modelos o controle da proliferação celular e entrada em quiescência são coordenadas pelas CDKs (cyclin dependente kinases). Adicionalmente, CDKs são enzimas centrais no crosstalk com o metabolismo celular, podendo regular e serem reguladas pelos sensores celulares que definem o estado replicativo celular de acordo com as condições nutricionais do meio. Em T. cruzi são identificados dez genes homólogos de CDK, as CRKs (Cdc2-related kinase), mas apenas duas CRKs foram parcialmente caracterizadas quanto às funções no ciclo celular. Uma vez que o controle da proliferação celular é essencial para a diferenciação de T. cruzi em formas infectivas e sabendo que ocorre em coordenação com mudanças no metabolismo celular, o objetivo desta proposta é desvendar as funções de CRK1 e CRK3 em T. cruzi no controle da proliferação celular, na entrada em quiescência durante a metaciclogênese e no possível crosstalk com o metabolismo celular. Utilizando metodologias de ponta como CRISPR/Cas9 e TurboID será possível estabelecer a dinâmica de expressão, localização e de ligação com interatores de CRK1 e CRK3 ao longo do ciclo celular e metaciclogênese. (AU)

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