Toxicidade do metilmercúrio: uma abordagem genética

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva que atinge cerca de 2% da população dos EUA. É caracterizada por uma perda gradual da função motora devido à neurodegeneração dopaminérgica (DAergic) na pars compacta da substância negra (SNpc) e perda de terminais DAergic no estriado. Os mecanismos DAergic subjacentes à neurodegeneração seletiva são mal compreendidos e há uma escassez de informações sobre a interface gene-ambiente que prepara o terreno para essa vulnerabilidade. O metilmercúrio (MeHg) é uma neurotoxina potente que afeta tanto o sistema nervoso central (SNC) em desenvolvimento como o maduro, interrompendo indiscriminadamente várias vias homeostáticas. Existe uma relação causal entre a exposição ao MeHg e uma série de doenças neurodegenerativas, incluindo DP e considerando que o MeHg derivado do consumo de peixes, como na região amazônica brasileira, leva ao aumento da prevalência de inúmeras doenças, incluindo distúrbios neurodegenerativos, como DP, e evidências convincentes invocam disfunção dopaminérgica (DAergic) na neurotoxicidade induzida por MeHg compartilhada com múltiplos mecanismos efetores nas etiologias de ambos os distúrbios. Como em outras populações vulneráveis em todo o mundo, as populações ribeirinhas da Amazônia estão cronicamente expostas a esse metal, que pode levar ao aumento da prevalência de inúmeras doenças, incluindo distúrbios neurodegenerativos. O nematóide Caenorhabditis elegans (C. elegans) e mamíferos compartilham um código genético altamente conservado. Assim, C. elegans é ideal para descobrir os mecanismos moleculares associados à neurotoxicidade induzida por MeHg no contexto da suscetibilidade genética. O objetivo deste estudo é testar a hipótese de que a susceptibilidade genética para modificar os fatores de risco neurotoxicidade induzida por MeHg e neurodegeneração DAergic. Para abordar a hipótese, realizaremos uma triagem baseada em RNAi em todo o genoma para identificar fatores genéticos que modificam a toxicidade induzida por MeHg e mutações em C. elegans, usando a intensidade de fluorescência verde como uma leitura de estresse oxidativo, um fator chave na toxicidade induzida pelo MeHg. Este projeto experimental irá delinear as relações funcionais entre múltiplos fatores genéticos que modificam a neurotoxicidade induzida por MeHg no C. elegans e identificar genes e mutações que segregam com doença induzida por MeHg MeHg e, assim, estabelecer uma ligação entre genes que aceleram a suscetibilidade a doenças neurodegenerativas; como DP. (AU)