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Biologia e envolvimento de mTORC2 e mTORC1 no desenvolvimento da esteatose hepática e progressão para esteatohepatite e hepatocarcinoma

Processo: 20/04159-8
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de setembro de 2021 - 31 de agosto de 2026
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:William Tadeu Lara Festuccia
Beneficiário:William Tadeu Lara Festuccia
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores associados:Alexandre Alarcon Steiner ; Giuseppe Palmisano ; Isaias Glezer ; Karina Thieme ; Mathieu Laplante ; Naima Moustaid-Moussa ; Sayuri Miyamoto
Auxílios(s) vinculado(s):22/00324-0 - Peroxissomos como mediadores dos efeitos metabólicos do óleo de peixe na obesidade e doenças metabólicas associadas, AP.R SPRINT
21/10469-2 - EMU concedido no Processo 20/04159-8: espectrofotômetro Synergy, AP.EMU
Bolsa(s) vinculada(s):23/05319-7 - MECANISMOS MOLECULARES ENVOLVIDOS NO CONTROLE DA ATIVIDADE DE mTORC2 POR Ric-8B: PAPEL DA VIA GPCR-G±s-cAMP, BP.DR
23/04753-5 - Envolvimento do metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) no desenvolvimento de NAFLD, BP.DR
23/05190-4 - Caracterização dos mecanismos envolvidos nas alterações de balanço energético e metabolismo induzidas pelo fenofibrato, BP.IC
+ mais bolsas vinculadas 23/04509-7 - Envolvimento da síntese de colesterol na progressão da Doença Hepática não Alcoólica, BP.DD
22/15153-6 - Efeitos do LPS na massa, morfologia e sinalização intracelular no tecido adiposo branco: estudo do envolvimento de mTORC2, BP.IC
22/06279-6 - Efeito da suplementação com leucina no desenvolvimento da esteatose e esteatopatite induzidas pela deleção de Pten em hepatócitos, BP.IC
21/14419-0 - Envolvimento de Rictor/mTORC2 em hepatócitos e macrófagos como mediador das ações metabólicas e inflamatórias do LPS no fígado., BP.PD
22/02123-1 - Envolvimento de mTORC1 e mTORC2 no controle da acetilação de proteínas relacionadas ao metabolismo de lipídeos no fígado em modelo de esteatohepatite, BP.PD
21/11108-3 - Treinamento técnico em cruzamentos e protocolos de genotipagem de camundongos geneticamente modificados, BP.TT - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Lipotoxicidade  Mediadores lipídicos  Serina-treonina quinases TOR  Metabolismo  Fígado gorduroso  Hepatopatia gordurosa não alcoólica  Neoplasias hepáticas 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Esteatopatite | Esteatose | Hepatocarcinoma | Lipotoxicidade | Mediadores Lipídicos | modelos animais | mtor | Metabolismo

Resumo

Evidências obtidas nas últimas décadas sugerem que a lipotoxicidade e inflamação, por mecanismos moleculares indefinidos, são os principais fatores que conectam a disfunção do tecido adiposo ao desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcólica (NAFLD), um grupo de doenças que engloba desde uma esteatose simples (NAFL) as mais severas esteatohepatite (NASH), cirrose e hepatocarcinoma (HCC). Nós propomos neste projeto caracterizar molecularmente a biologia de mTORC1 e mTORC2 em hepatócitos e macrófagos com ênfase especial no envolvimento destes complexos no desenvolvimento da NAFL e sua progressão para NASH e HCC. Para isto, realizaremos experimentos de ganho e perda de função de mTORC1 e mTORC2 in vitro em hepatócitos e macrófagos primários e in vivo em dois modelos murinos de NAFLD induzidos ou geneticamente (camundongos com deleção de Pten em hepatócitos) ou pela ingestão de dieta rica em lipídeos, colesterol, sacarose e frutose, associada ao tratamento com carcinogênio, em conjunto denominado de DIN (NAFLD induzida pela dieta). Com o auxílio de técnicas de imagem, biologia molecular e ensaios metabólicos combinados com state-of-the-art OMICS (lipidômica, fosfoproteômica e transcriptômica), iremos investigar o envolvimento de mTORC1 e mTORC2 no controle dos seguintes processos inter-relacionados: metabolismo de lipídeos e lipotoxicidade; homeostase da glicose e glicotoxicidade, estresse de retículo endoplasmático e oxidativo; inflamação; metabolismo oxidativo mitocondrial e peroxissomal; produção de espécies reativas de oxigênio; autofagia; epigenética; lesão e reparo de DNA e tumorigênese. (AU)

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; PEIXOTO, ALBERT S.; CASTRO, ERIQUE; OLIVEIRA, TIAGO E.; PERANDINI, LUIZ A.; MOREIRA, RAFAEL J.; DA SILVA, RAILMARA P.; DA SILVA, BEATRIZ P.; MORETTI, EDUARDO H.; STEINER, ALEXANDRE A.; et al. Futile cycle of beta-oxidation and de novo lipogenesis are associated with essential fatty acids depletion in lipoatrophy. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, v. 1868, n. 3, p. 14-pg., . (16/23169-9, 17/23040-9, 20/04159-8, 18/03418-0, 20/09399-7, 20/12969-0, 19/26473-9, 13/07937-8, 15/19530-5, 18/11156-5, 19/17660-0)
CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; DINIZ, LARISSA S.; SANTOS, ROSANGELA S.; LIMA, RODRIGO S.; ORELIANA, HECTOR; PINTO, ISABELLA F. D.; DANTAS, LUCAS S.; INAGUE, ALEX; FARIA, RODRIGO L.; MEDEIROS, MARISA H. G.; et al. Plasma oxylipin profiling by high resolution mass spectrometry reveal signatures of inflammation and hypermetabolism in amyotrophic lateral sclerosis. Free Radical Biology and Medicine, v. 208, p. 14-pg., . (13/07937-8, 18/18633-3, 19/01763-4, 20/04159-8, 10/50891-0, 15/19530-5)
PEIXOTO, ALBERT S.; MORENO, MAYARA F.; CASTRO, ERIQUE; PERANDINI, LUIZ A.; BELCHIOR, THIAGO; OLIVEIRA, TIAGO E.; VIEIRA, THAYNA S.; GILIO, GUSTAVO R.; TOMAZELLI, CAROLINE A.; LEONARDI, BIANCA F.; et al. Hepatocellular carcinoma induced by hepatocyte Pten deletion reduces BAT UCP-1 and thermogenic capacity in mice, despite increasing serum FGF-21 and iWAT browning. JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY, v. N/A, p. 13-pg., . (17/12260-8, 21/14419-0, 19/17660-0, 20/10215-8, 15/19530-5, 20/04159-8, 19/04271-5, 18/03418-0, 22/02123-1, 17/17582-3, 17/23040-9, 19/01763-4, 15/22983-1, 20/09399-7)
GALVAO VALDIVIA, LUIS FELIPE; CASTRO, ERIQUE; DOS SANTOS EICHLER, ROSANGELA APARECIDA; MORENO, MAYARA FRANZOI; DE SOUSA, ERICA; RODRIGUES JARDIM, GIOVANNA FREITAS; PEIXOTO, ALBERT SOUZA; MORAES, MARIA NATHALIA; DE LAURO CASTRUCCI, ANA MARIA; NEDERGAARD, JAN; et al. Cold acclimation and pioglitazone combined increase thermogenic capacity of brown and white adipose tissues but this does not translate into higher energy expenditure in mice. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, v. 324, n. 4, p. 16-pg., . (17/26651-9, 21/02953-1, 19/01763-4, 20/04159-8, 18/14728-0, 21/03717-0, 17/24615-5, 19/25943-1)
RODRIGUES, STEPHEN F.; STOKES, KAREN Y.; FESTUCCIA, WILLIAM T.; MARTINS, JOILSON O.. Editorial: Interplay Between Autophagy and Metabolic Syndrome: Causes, Consequences and Therapeutic Challenges. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 9, p. 3-pg., . (20/07212-7, 19/01763-4, 14/05146-6, 20/03175-0, 20/04159-8, 15/19530-5)

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