Avaliação do mecanismo molecular de ação dos ácidos graxos ômega-3 no desenvolvimento precoce da Doença de Alzheimer associada à obesidade e Diabetes tipo 2 em camundongos: papel do receptor GPR120

Resumo

A obesidade avança mundialmente de forma descontrolada, sendo considerada fator preditivo também a doenças neurodegenerativas como a Doença de Alzheimer (DA). Não apenas a senescência se envolve à patogênese da DA, mas também o processo inflamatório característico da obesogênese, que pode antecipar seu surgimento e até mesmo ser gatilho inicial. A neuroinflamação hipocampal pode precipitar a neurodegeneração conduzindo a danos irreversíveis à memória. Dietas ricas em gorduras saturadas podem desestabilizar circuitos neurais homeostáticos hipocampais, formados por circuitaria complexa entre células gliais, neurônios, oligodendrócitos e astrócitos. Em tais grupamentos, receptores do tipo Toll (TLR) medeiam os efeitos inflamatórios das gorduras, e, receptores de citocinas, intensificam a inflamação. Consequentemente, a ativação inflamassomal, desregulação do retículo endoplasmático e falha na autofagia induzem à apoptose. Paralelo à inflamação, a resistência hipocampal à insulina pode reduzir o clearance local da proteína beta-amilóide (²A), formar emaranhados proteicos danosos às sinapses, e hiperfosforilar a proteína TAU, que desestrutura o citoesqueleto neuronal e intensifica sinais de morte. Conjuntamente, tais fenômenos implicam no avanço da DA, com desfecho clínico grave, como perda de memória e demência. Por outro lado, ácidos graxos insaturados ômega-3 (É3) são conhecidos como potentes agentes anti-inflamatórios, e seu consumo se correlaciona com benefícios aos portadores da DA. Contudo, tal observação ainda não encontra sustentação mecanística robusta. O É3 é agonista do receptor GPR120, que parece desarticular a sinalização intracelular controlada pelos receptores TLR4, TNF± e IL1² e pelo inflamassomo. Entretanto, sua presença e função não foi demonstrada no hipocampo de animais e humanos. Agonistas sintéticos do GPR120 têm sido desenvolvidos devido amplas possibilidades terapêuticas, já presentes em ensaios clínicos. Caso esse mecanismo se comprove plausível, a possibilidade farmacológica para postergação da DA poderia ser vislumbrada, contudo, sendo o É3 encontrado em alimentos, se tornaria também factível e, principalmente, de acesso à toda população. (AU)