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miR-138-5p induz características agressivas pela modulação da expressão de Trp53 em células de melanoma murino e correlaciona com mau prognóstico em pacientes com melanoma

Resumo

A desregulação de miRNAs contribui para o desenvolvimento de vários tipos de tumores, incluindo o melanoma, uma forma agressiva de câncer de pele caracterizada pelo alto potencial metastático e mau prognóstico. A expressão de um conjunto de 580 miRNAs foi investigada em um modelo murino de progressão do melanoma consistindo de células não metastáticas (4C11-) e metastáticas (4C11). Um aumento significativo na expressão do miR-138-5p foi encontrado nas células de melanoma 4C11 comparado à 4C11-, que nos levou a investigar seu papel na agressividade do melanoma. Ensaios funcionais, incluindo resistência ao anoikis, formação de colônias, migração coletiva, capacidade de crescimento com carenciamento de soro, bem como crescimento tumoral e metástase experimental in vivo foram realizados nas células 4C11- superexpressando estavelmente o miR-138-5p. O miR-138-5p induziu um fenótipo agressivo nas células de melanoma de camundongo, levando ao aumento de proliferação, migração e viabilidade sob condições de estresse. Além disso, com a superexpressão do miR-138-5p, células pouco proliferativas e não metastáticas tornaram-se altamente proliferativas e metastáticas in vivo, semelhante às células metastáticas 4C11. A análise por gene reporter identificou o supressor tumoral Trp53 como um alvo direto do miR-138-5p. Utilizando conjuntos de dados de coortes independentes de melanoma, a expressão do miR-138-5p e de P53 também foram encontradas desreguladas em amostras de melanoma humano, com seus níveis correlacionados, respectivamente, negativa e positivamente com o prognóstico. Nossos dados mostram que a superexpressão do miR-138-5p contribui com a metástase do melanoma pela supressão direta de Trp53. (AU)

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