Agrin expresso por osteócitos: efeitos na diferenciação de osteócitos, formação de tecido ósseo durante o desenvolvimento esquelético e osseointegração de implante de titânio com nanotopografia

Resumo

Osteócitos são as células mais abundantes do tecido ósseo e essenciais para o funcionamento do esqueleto. Derivados da linhagem osteoprogenitora e com morfologia dendrítica, os osteócitos são envolvidos pela matriz mineralizada durante o processo de formação óssea. Uma de suas funções é regular a atividade de osteoblastos e osteoclastos através da secreção de fatores que modulam várias vias de sinalização, contribuindo assim para a homeostase óssea e também para a osseointegração de implantes de titânio (Ti). Dessa forma, o estudo de moléculas que possam favorecer estes processos se torna fundamental no contexto da biologia óssea. Nosso grupo de pesquisa mostrou que a proteína de matriz extracelular Agrin participa da diferenciação osteoblástica e que a superfície de Ti com nanotopografia possui efeito osteoindutivo. No entanto, a expressão de Agrin por osteócitos e sua participação na formação óssea e osseointegração de implantes de Ti com nanotopografia não foram ainda investigadas. Portanto, o objetivo desse estudo é investigar a expressão de Agrin por osteócitos e seus efeitos na diferenciação dessas células, na formação de tecido ósseo durante o desenvolvimento esquelético e na osseointegração de implantes de Ti com nanotopografia. Para isso, serão avaliados: 1) in vitro a participação do Agrin na diferenciação de osteócitos, utilizando células da linhagem osteocítica Ocy454, e o envolvimento das vias de sinalização de BMPs, Wnt, Notch e Hippo-Yap/Taz; 2) in vivo a participação do Agrin expresso por osteócitos na formação óssea durante o desenvolvimento esquelético, utilizando camundongos geneticamente modificados com deleção condicional da expressão de Agrin em osteócitos; 3) in vitro a participação do Agrin na interação entre células da linhagem osteocítica Ocy454 e Ti com nanotopografia, comparado ao Ti controle, e o envolvimento das vias de sinalização de BMPs, Wnt, Notch e Hippo-Yap/Taz.; e 4) in vivo a participação do Agrin expresso por osteócitos na osseointegração de implante de Ti com nanotopografia, comparado ao implante de Ti controle, utilizando implantes instalados na cavidade bucal de camundongos geneticamente modificados com deleção condicional da expressão de Agrin em osteócitos. Como o papel do Agrin na atividade de osteócitos e os mecanismos envolvidos ainda são desconhecidos, os resultados obtidos com a execução desse projeto serão científica e terapeuticamente importantes, pois a Agrin pode ser uma proteína alvo para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que envolvem a remodelação óssea mediada por osteócitos e que favoreçam os eventos relacionados ao processo de osseointegração. (AU)