Susceptibilidade genética ao câncer renal

Resumo

Estudos de associação genômica ampla (GWAS) são ferramentas importantes para a caracterização da susceptibilidade ao câncer e ao processo de seu desenvolvimento. Individualmente, as regiões genômicas de risco explicam uma pequena fração da hereditariedade envolvida nesses processos, mas modelos que unem o efeito de várias dessas regiões, por meio de escores poligênicos, explicam parte significativa do risco genético. Dessa forma, uso de escores poligênicos é fundamental para a implementação de uma oncologia de prevenção de precisão, na qual o rastreamento e a prevenção primária poderão ser individualizados pelo risco genético. Estudos prévios de GWAS em câncer renal identificaram 13 regiões de susceptibilidade para câncer renal, explicando 14% do risco para desenvolvimento desse tumor. Todavia, ainda é necessário identificar novas regiões de risco para melhor entender a hereditariedade envolvida nesse tipo de câncer. Esse projeto JP é composto de 3 eixos principais. No Eixo 1 será desenvolvido um novo estudo de GWAS, com pacientes brasileiros, para identificação de novas regiões de risco para câncer renal e o desenvolvimento de estratégias para adaptação do escore poligênico em diferentes populações. Essas regiões de risco são oportunidades agnósticas únicas para identificar novos mecanismos moleculares relacionados ao desenvolvimento de câncer renal. Nesse sentido, Eixo 2 serão desenvolvidos estudos funcionais, pós-GWAS, in vitro e in vivo para compreender o papel das variantes de risco como desreguladoras de vias tumor-específicas. Durante o postdoc, o Pesquisador Principal desenvolveu várias análises funcionais de larga escala (ATAC-seq, Chip-seq, eQTL, Capture-HiC e MPRA) para priorização de variantes funcionais para cada região de risco para câncer renal. Nesse objetivo, usaremos esses dados para acelerar estudos funcionais de post-GWAS para identificar os mecanismos moleculares que levam o desenvolvimento de câncer renal em três regiões: 12p12, 14q24 e 2q22. Assim, serão realizados estudos genômicos funcionais e de fenótipo em três regiões de câncer renal: 12p12, 14q24 e 2q22. No Eixo 3, será utilizada a estratégia de interação somático-germinativa das regiões de risco para desenvolvimento do câncer renal e seu impacto no tratamento e prognóstico de pacientes com esse tipo câncer. Em síntese, essa proposta permite estudar um arco translacional genótipo-molecular-fenótipo que engloba a geração de evidências em epidemiologia molecular, a identificação de mecanismos moleculares e o estudo do impacto da arquitetura genética de susceptibilidade para o tratamento do câncer renal. (AU)