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Sequenciamento de nova geração e avaliação funcional de variantes genéticas em indivíduos com DDS 46,XX testicular/ ovotesticular SRY-negativo

Processo: 21/00684-3
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2021 - 30 de junho de 2023
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Magnus Régios Dias da Silva
Beneficiário:Magnus Régios Dias da Silva
Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores associados:Marina Malta Letro Kizys Polisel
Assunto(s):Endocrinologia  Processos de determinação sexual  Transtornos testiculares 46, XX do desenvolvimento sexual  Proteína da região Y determinante do sexo  Fator II de transcrição COUP  Sequenciamento de nova geração 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Coup-TF2 | Dds 46 | Diferenças do Desenvolvimento do Sexo | Distúrbios | Nr2F2 | sequenciamento de nova geração | XX testicular e ovotesticular | Endocrinologia

Resumo

A determinação sexual em humanos é estabelecida a partir do balanço de vias de sinalização que atuam em paralelo e de modo antagônico. As vias pró-testiculares passam pela ativação do gene SRY, sendo este um fator-gatilho para formação do testículo. Evidências têm sugerido a existência de um módulo genético de determinação ovariana, o qual é provavelmente composto por mais de um fator que fazem às vezes do SRY na determinação gonadal da fêmea. No entanto, os fatores-gatilho para o desenvolvimento do ovário ainda não estão totalmente conhecidos. As variações do desenvolvimento gonadal estão dentro do espectro de Distúrbios/Diferenças/Diversidades do Desenvolvimento do Sexo (DDS). Entre as raras formas de DDS, a DDS 46,XX testicular/ovotesticular (DDST/OT) apresenta tecido testicular na gônada de indivíduos 46,XX. Parte da etiologia da DDST/OT é explicada pela translocação do gene SRY, porém a etiologia dos casos SRY-negativos não está totalmente compreendida. Nos últimos anos, variantes genéticas de NR2F2 (nuclear receptor subfamily 2 group F member 2), que codifica o fator de transcrição COUP-TF2 (Chicken Ovalbumin Upstream Promoter Transcription Factor 2), foram descritas em indivíduos com DDST/OT SRY-negativo. Recentemente, nosso grupo de pesquisa descreveu pela primeira vez uma deleção de novo de 3 Mb no lócus 15q26.2 em heterozigose, que contém o gene NR2F2, em um indivíduo com DDSOT SRY-negativo. Revendo outros casos com DDST/OT SRY-negativo com etiologia genética indeterminada, seguidos em nosso serviço, uma nova variante alélica de NR2F2 do tipo frameshift foi identificada. Em humanos, o NR2F2 expressa diferentes isoformas a partir de splicing e sítios de iniciação de transcrição alternativos (A, B e C), porém evidências clínicas relacionando esse gene a DDS estão restritas à isoforma canônica A. Ademais, apesar da conhecida expressão de COUP-TF2 em células da granulosa e Sertoli adultas, a rede de genes regulados por COUP-TF2 que orquestram a determinação sexual e a manutenção do fenótipo gonadal em humanos é pouco conhecida. Com base nesse racional, os objetivos deste projeto são de 1) rastrear variantes alélicas potencialmente patogênicas em indivíduos com DDST/OT SRY-negativo por Sequenciamento Exômico Completo e, numa abordagem inovadora, 2) identificar, as vias de sinalização reguladas por COUP-TF2 em linhagem humana de células da granulosa e Sertoli-like por Sequenciamento de RNA, e também 3) avaliar o efeito de novas variantes alélicas de NR2F2 sobre a atividade de transcrição de COUP-TF2 por um novo ensaio funcional isoforma-específica. Este projeto ambiciona expandir o conhecimento sobre a determinação sexual humana ao elucidar o diagnóstico molecular de casos de DDST/OT SRY-negativo e, com isso, avançar no entendimento da função do COUP-TF2 no desenvolvimento gonadal. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CORREA-SILVA, SILVIA R. R.; KUNII, ILDA; MITNE-NETO, MIGUEL; MOREIRA, CAROLINE M. M.; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R. R.; ABUCHAM, JULIO. Copy number variation in pituitary stalk interruption syndrome: A large case series of sporadic non-syndromic patients and literature review. Journal of Neuroendocrinology, v. 35, n. 1, p. 11-pg., . (21/00684-3, 15/26913-8)
GUSMAO-SILVA, J., V; LICHTENECKER, D. C. K.; FERREIRA, L. G. A.; GOIS, I; ARGERI, R.; GOMES, G. N.; DIAS-DA-SILVA, M. R.. Body, metabolic and renal changes following cross-sex estrogen/progestogen therapy in a rodent model simulating its use by transwomen. Journal of Endocrinological Investigation, v. N/A, p. 11-pg., . (21/00684-3)
SIMONETTI, LUCIANE; FERREIRA, LUCAS G. A.; VIDI, ANGELA CRISTINA; DE SOUZA, JANAINA SENA; KUNII, ILDA S.; MELARAGNO, MARIA ISABEL; DE MELLO, CLAUDIA BERLIM; CARVALHEIRA, GIANNA; DIAS DA SILVA, MAGNUS R.. Intelligence Quotient Variability in Klinefelter Syndrome Is Associated With GTPBP6 Expression Under Regulation of X-Chromosome Inactivation Pattern. FRONTIERS IN GENETICS, v. 12, . (17/07053-3, 18/22763-0, 21/00684-3, 18/03511-0, 17/13513-7)

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