Assinaturas transcricionais envolvidas na mudança fenotípica dinâmica e novos biomarcadores de doença em um modelo linear de progressão do melanoma

Resumo

Apesar dos avanços no tratamento, a progressão do melanoma para a metástase ainda confere um desfecho muito ruim para os paciente. Ainda, são escassos modelos biológicos que permitam o estudo de mudanças celulares e moleculares que ocorrem ao longo da progressão da doença. Aqui nós caracterizamos os perfis transcricionais de um modelo murino multi-estágio da progressão do melanoma, compreendendo uma linhagem de melanócitos não tumorigênicos (melan-a), melanócitos pré-malignos (4C), células de melanoma não metastático (4C11-) e metatático (4C11+). Análises de agrupamento agruparam as quatro linhagens celulares de acordo com sua morfologia diferenciada (melan-a e 4C11+) ou indiferenciada/mesenquimal-like (4C e 4C11-), sugerindo padrões dinâmicos de expressão gênica associados com a transição entre estes fenótipos. A plasticidade celular observada no modelo de progressão do melanoma murino foi corroborado por marcadores moleculares descritos durante a diferenciação gradativa do melanoma humano, já que as linhagens diferenciadas em nosso modelo exibem aumento de marcadores transitórios e melanocíticos, enquanto as células mesenquimal-like mostram expressão aumentada de marcadores indiferenciados e neural crest-like. Conjuntos de genes diferencialmente expressos (DEGs) foram detectados em cada etapa de transição da progressão tumoral e assinaturas transcricionais relacionada a malignidade, metástase e transição epitélio-mesênquima foram identificadas. Finalmente, DEGs foram mapeadas para seus ortólogos humanos e avaliados em análises de sobrevida uni- e multivariadas usando dados de expressão gênica e clínicos de 703 pacientes drug-nave com melanoma primário, revelando vários candidatos a marcadores independentes de prognóstico. Juntos, estes resultados fornecem novas informações sobre os mecanismos moleculares associados a mudança fenotípica que ocorre durante a progressão do melanoma, revelam potenciais alvos de drogas e biomarcadores de prognóstico, e corroboram a relevância translacional deste modelo sequencial único de progressão do melanoma. (AU)