Aril-alquilamido-piperazinas substituídas como ligantes multialvo: síntese e avaliação da atividade em alvos relevantes para o tratamento de desordens do SNC

Resumo

Os mecanismos cerebrais responsáveis pelo controle das várias desordens neurológicas (em especial as doenças de Alzheimer e Parkinson, transtornos afetivos e de humor) são complexos e diversos. Essa natureza heterogênea indica que estratégias multialvo podem ser as mais apropriadas no tratamento de tais condições, já que essas podem afetar mais de um alvo simultaneamente e prover ganho terapêutico em rede. O papel dos sistemas histaminérgico, dopaminérgico e colinérgico já é estabelecido no desenvolvimento dessas disfunções, e assim podem ser considerados entre os principais alvos para novos fármacos. Neste cenário, este projeto objetiva sintetizar e avaliar uma série de anilidoalquil-piperazinas substituídas no nitrogênio terminal da piperazina e na anilina em alvos selecionados. Os compostos serão preparados através de metodologias clássicas já realizadas no grupo, que geralmente conduzem a bons rendimentos, e serão avaliados como ligantes do receptor histaminérgico H3, dopaminérgico D3 e acetilcolinesterase através de ensaios in vitro. A atividade funcional nesses alvos e seletividade frente a H4, D2 e butirilcolinesterase serão também avaliadas, assim como a potencial atividade vasodilatadora. Com os resultados desta proposta, espera-se que novos compostos promissores possam ser identificados, e essas informações serão adicionadas a outros dados que vem sendo obtidos para otimizar a atividade em cada alvo e a seguir obter moléculas que interajam com os três alvos de interesse. Ensaios in vivo em modelo de memória discriminativa serão realizados para os compostos mais promissores. (AU)