Mecanismos de adaptação de tripanossomatídeos ao hospedeiro através de controle da transcrição, síntese proteica e secreção de vesículas extracelulares

Resumo

Protozoários parasitas das espécies de Trypanosoma e Leishmania, respectivamente causadores da Doença de Chagas e das Leishmanioses, controlam a sua expressão gênica principalmente através de mecanismos pós-traducionais. Isto se dá pela seleção dos mRNAs que serão traduzidos em cada ambiente em que os parasitas se encontram. Durante a passagem de um hospedeiro a outro ocorrem alterações na disponibilidade de nutrientes, temperatura, estado de oxidação, e pH, entre outros, que induzem alterações na transcrição gênica, síntese proteica, e acúmulo diferencial dos mRNA em diferentes tipos de grânulos. Ao mesmo tempo, nota-se que os parasitas liberam parte de seus componentes proteicos, principalmente na forma de vesículas membranosas, para em seguida traduzir as proteínas relacionadas à nova situação. O nosso grupo já vem investigando há alguns anos como é regulada a síntese proteica em Trypanosoma submetidos a estresses nutricionais e mais recentemente procuramos entender como em determinadas condições estaria ocorrendo esta liberação de proteínas. Neste novo projeto temático, congregamos três grupos independentes de pesquisa que juntos buscarão compreender em maiores detalhes os mecanismos envolvidos nos processos de: a) controle da transcrição, tradução e formação dos grânulos de mRNA; b) degradação das proteínas endógenas induzidas por diversas alterações ambientais; e c) liberação de vesículas extracelulares e seu papel na interação com o hospedeiro. Para isto, utilizaremos como sistemas de estudo o Trypanosoma cruzi e Leishmania. Os estudos estarão focados no papel das proteínas quinases que fosforilam o fator de início de tradução 2 e 4E (eIF2 e eIF4E) principais pontos de controle da síntese proteica em resposta a estresse, na formação de grânulos de RNA, no papel da acetilação de mRNAs na estabilidade e eficiência de tradução, e no papel da acetilação no controle da tradução e transcrição. Estudaremos o papel da proteína quinase dependente de AMP (AMPK) no controle de autofagia e do metabolismo energético, e de deubiquitinases nos mecanismos relacionados a secreção e liberação das vesículas extracelulares e o seu papel na interação do parasita com o hospedeiro. Estes estudos permitirão entendermos melhor os mecanismos de adaptação destes parasitas nos seus hospedeiros e contribuir para melhor compreender as doenças por eles causadas. Como consequência poderão abrir perspectivas para a identificação de potenciais alvos terapêuticos para estudos futuros. (AU)