Análise genética e mecanismos moduladores na variablidade do fenótipo no hipopituitarismo congênito em diferentes espécies

Resumo

Hipopituitarismo é a deficiência de 1 ou mais hormônios produzidos pela hipófise e, na maioria dos casos congênitos, cursa com baixa estatura por deficiência de GH (DGH) na infância que pode evoluir com outras deficiências hormonais durante o desenvolvimento e crescimento linear. A investigação molecular de genes envolvidos na embriogênese hipofisária nas 2 últimas décadas levou ao diagnóstico em 15% dos pacientes, sendo mais frequente variantes alélicas patogênicas no gene PROP1 que cursa com deficiência hormonal múltipla no ser humano que tratado com hormônios adequados, atinge a estatura adulta normal, sem restauro da fertilidade. Isso se difere no camundongo Ames com mutação espontânea no gene Prop1 e no zebrafish com nocaute no gene prop1. O diagnóstico molecular por sequenciamento de larga escala se mostrou limitado e a abordagem de se fazer hipófise através da indução de células tronco pluripotentes induzidas a partir de leucócitos de sangue periférico seguida de diferenciação em linhagens secretoras produtoras de hormônios hipofisárias, permitira estudar padrão de genes diferencialmente expressos levando ao fenótipo de deficiência hormonal combinada. Por outro lado o acesso a hipófise dos camundongos Ames tratados, que apresentam restauro da estatura e da fertilidade após tratamento hormonal, assim como o acesso a hipófise do zebrafish que apresenta nocaute no gene prop1 que, após um período de retardo do crescimento nas fases larvais, recuperam o crescimento e a fertilidade na vida adulta semelhante ao selvagem, permitirá avaliar mecanismos de compensação com adequado funcionamento da função hipfosária, levando a variabilidade fenotípica entre as diferentes espécies. (AU)