Auxílio à pesquisa 20/06982-3 - Biotecnologia farmacêutica, Leucemia-linfoma linfoblástico de células - BV FAPESP
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L-asparaginase quimérica e peguilada: estudo das condições de expressão, produção e purificação de biofármaco antileucêmico inovador com potencial de baixa imunogenicidade

Processo: 20/06982-3
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia - Microbiologia Aplicada
Acordo de Cooperação: Universidad de la Frontera
Pesquisador responsável:Adalberto Pessoa Junior
Beneficiário:Adalberto Pessoa Junior
Pesquisador Responsável no exterior: Jorge Gonzalo Farias Avendaño
Instituição Parceira no exterior: Universidad de La Frontera (UFRO), Chile
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Biotecnologia farmacêutica  Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras  Asparaginase  Biofármacos  Moléculas bioativas  Enzimas 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:asparaginase | Biofármaco | biomolécula | enzima | fermentação | micro-organismos recombinantes | Biotecnologia Farmacêutica

Resumo

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é o câncer mais comum em crianças em todo o mundo e é caracterizada pela superprodução de linfoblastos indiferenciados na medula óssea. O tratamento de primeira escolha é com a enzima L-asparaginase (ASNase) isolada de Escherichia coli ou Erwinia chrysanthemi. Seu mecanismo de ação é por meio da hidrólise da L-asparagina plasmática em ácido aspártico e amônia. As células leucêmicas, diferentemente das células saudáveis, são incapazes de sintetizar L-asparagina em quantidade suficiente para sua sobrevivência por causa da reduzida expressão do gene da asparagina sintetase. Essas células necessitam da L-asparagina plasmática para sobreviver e, portanto, a ASNase causa morte das células cancerígenas por inanição. As formulações de ASNase de E. coli e E. chrysanthemi podem causar efeitos colaterais adversos significativos, especialmente imunogenicidade. A PEGilação de E. coli ASNase é uma estratégia de modificação pós-traducional para minimizar a imunogenicidade e envolve a ligação covalente de polietilenoglicol (PEG) a epítopos de camuflagem na enzima. No entanto, as restrições conformacionais impostas pela ligação covalente do PEG diminuem a atividade enzimática e o sistema imunológico também podem gerar anticorpos contra o PEG. Este projeto tem os seguintes objetivos: 1) otimizar as condições de cultura para produzir uma E. coli ASNase quimérica em um biorreator 3L; 2) purificar e PEGuilar N-terminal esta ASNase; 3) caracterizar a estrutura e função da enzima; 4) avaliar a citotoxicidade in vitro da enzima contra diferentes linhas celulares leucêmicas; e 5) avaliar in vivo a depleção de asparagina e glutamina e a imunogenicidade da enzima quimérica PEGuilada em modelos de camundongos de ALL. Espera-se que essas variantes sejam ativas, fisicoquimicamente estáveis e menos imunogênicas do que a E. coli ASNase existente, fornecendo uma plataforma para o futuro desenvolvimento biofarmacêutico. (AU)

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Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LEFIN, NICOLAS; MIRANDA, JAVIERA; BELTRAN, JORGE F.; BELEN, LISANDRA HERRERA; EFFER, BRIAN; PESSOA JR, ADALBERTO; FARIAS, JORGE G.; ZAMORANO, MAURICIO. Current state of molecular and metabolic strategies for the improvement of L-asparaginase expression in heterologous systems. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 14, p. 21-pg., . (20/06982-3)
MIRANDA, JAVIERA; LEFIN, NICOLAS; BELTRAN, JORGE F.; BELEN, LISANDRA HERRERA; TSIPA, ARGYRO; FARIAS, JORGE G.; ZAMORANO, MAURICIO. Enzyme Engineering Strategies for the Bioenhancement of l-Asparaginase Used as a Biopharmaceutical. BIODRUGS, v. N/A, p. 19-pg., . (20/06982-3)
ZAMORANO, MAURICIO; CASTILLO, RODRIGO L.; BELTRAN, JORGE F.; HERRERA, LISANDRA; FARIAS, JOAQUIN A.; ANTILEO, CHRISTIAN; AGUILAR-GALLARDO, CRISTOBAL; PESSOA, ADALBERTO; CALLE, YOLANDA; FARIAS, JORGE G.. Tackling Ischemic Reperfusion Injury With the Aid of Stem Cells and Tissue Engineering. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 12, . (20/06982-3)
MACHUCA-SEPULVEDA, JORGE; MIRANDA, JAVIERA; LEFIN, NICOLAS; PEDROSO, ALEJANDRO; BELTRAN, JORGE F.; FARIAS, JORGE G.. Current Status of Omics in Biological Quality Elements for Freshwater Biomonitoring. BIOLOGY-BASEL, v. 12, n. 7, p. 27-pg., . (20/06982-3)
MAIA, ALANA M. M.; PESSOA-JUNIOR, ADALBERTO; ROBERTO, INES C.. Extraction of hydroxycinnamic acids (ferulic and p-coumaric) from rice straw alkaline black liquor using Pluronic F-127 for potential applications in the cosmetics industry. INDUSTRIAL CROPS AND PRODUCTS, v. 201, p. 7-pg., . (20/06982-3)
SANDOVAL, CRISTIAN; TORRENS, FRANCISCO; GODOY, KARINA; REYES, CAMILA; FARIAS, JORGE. Application of Quantitative Structure-Activity Relationships in the Prediction of New Compounds with Anti-Leukemic Activity. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 24, n. 15, p. 12-pg., . (20/06982-3)

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