Papel da interação mitocôndria-retículo endoplasmático na herança materna de síndromes cardiometabólicas

Resumo

Evidências crescentes revelam que a obesidade materna predispõe a progênie a distúrbios cardiometabólicos. Neste contexto, estudos prévios apontam para um provável papel da disfunção mitocondrial e do retículo endoplasmático (ER) no oócito. Em paralelo, estudos em humanos e camundongos reportaram que doenças metabólicas diminuem a expressão da mitofusina 2 (MFN2), impactando os sítios de contato mitocôndria-ER (MERCs) em tecidos como o músculo esquelético e o fígado. A MFN2 é um potente modulador do metabolismo mitocondrial e da sinalização por insulina, exercendo função-chave na regulação dos MERCs e na dinâmica mitocondrial. Em nosso trabalho anterior, observamos que o nocaute oócito-específico da MFN2 (MFN2 KO) resulta em progênie com intolerância a glicose, o que foi atrelado a reduzida insulinemia e sinalização deficiente por insulina no fígado e músculo esquelético. Ainda, este fenótipo se associou nos oócitos das progenitoras a alteração nos MERCs bem como disfunção mitocondrial e do ER. Dada a importância desses achados, no presente trabalho propomos investigar o impacto da obesidade materna na interação mitocôndria-ER no oócito e suas consequências na progênie. Para tanto, fêmeas selvagens (WT) e MFN2 KO serão induzidas a obesidade por ingestão de dieta com elevado conteúdo de lipídios (HFD). Como controle, fêmeas WT e MFN2 KO serão alimentadas com dieta com conteúdo normal de lipídios (NFD), perfazendo quatro grupos experimentais: WT-NFD, WT-HFD, MFN2 KO-NFD e MFN2 KO-HFD. As fêmeas serão acasaladas com machos selvagens para determinação da fertilidade e análise da progênie quanto ao peso corpóreo, ingestão de alimento, gordura peri-gonadal, tolerância a glicose, tolerância a insulina e função cardíaca. Ainda, as alterações na progênie serão relacionadas com alterações nos oócitos das progenitoras por análise do transcriptoma, metiloma (DNA nuclear e mitocondrial), quantidade de gotas lipídicas, mitocôndrias (morfologia, número e função), ER (morfologia) e MERCs. Baseado nos resultados obtidos, análises envolvendo a expressão gênica/proteica, regiões metiladas bem como a função/arquitetura da mitocôndria, ER e MERCs serão realizadas na progênie para explorar o mecanismo molecular subjacente às anormalidades. Esperamos com esse trabalho fornecer evidências de que a obesidade desregula a interação mitocôndria-ER no oócito, contribuindo com a transmissão materna de doenças cardiometabólicas. (AU)