Imunorregulação da paracoccidioidomicose pulmonar: a inibição dos receptores de checkpoint PD-1 e CTLA-4 como medida imunoterapêutica primária ou como terapia adjunta aos anti-fúngicos

Resumo

As doenças infecciosas ainda causam uma entre quatro mortes de seres humanos e são importantes agentes de disfunção permanente dos hospedeiros devido ao dano tecidual que causam. Novos conhecimentos da relação patógeno-hospedeiro, mecanismos de patogenicidade, padrões inflamatórios, e respostas imunes inata e adaptativa têm levado a amplo avanço nas terapias dirigidas ao equilíbrio do hospedeiro e não à morte do patógeno. Nas neoplasias e infecções crônicas, a persistente estimulação antigênica sem a eliminação da célula maligna ou do patógeno pode levar à expressão de receptores inibidores da resposta imune como o CTLA-4 e PD-1 que, ao interagirem com os seus ligantes, levam à exaustão do sistema por desativação dos mecanismos efetores. Assim, o uso de anticorpos monoclonais que bloqueiem receptores envolvidos na supressão e exaustão do sistema imune tem trazido grandes avanços no tratamento de doenças neoplásicas e a algumas doenças infecciosas. Como a paracoccidioidomicose é micose sistêmica cuja gravidade está associada a processos imunorregulatórios que inibem o sistema imune, o presente projeto tem como objetivo propor novo processo imunoterapêutico baseado na inibição das moléculas CTLA-4 e PD-1. Assim propomos: a) caracterizar a expressão e envolvimento dos marcadores inibitórios CTLA-4, PD-1 e seus ligantes nas fases inicial e crônica da doença pulmonar experimental; b) analisar a eficiência de imunoterapia dirigida ao hospedeiro utilizando anticorpos monoclonais anti-CTLA-4 e anti-PD-1 (usados isoladamente ou em combinação) na tentativa de reverter a supressão imunológica característica desta infecção crônica; c) usar os resultados mais promissores da terapia de bloqueio de receptores inibitórios em associação com droga anti-fúngica. Se eficientes, estas novas abordagem terapêuticas poderão trazer maior eficiência ao tratamento desta micose endêmica na América do Sul que muitas vezes é falho devido ao seu longo curso, efeitos colaterais e não aderência do paciente (AU)