Identificação de novos compostos antimaláricos: uma estratégia multidisciplinar visando a busca por classes ativas contra novos alvos moleculares e diferentes estágios de vida do Plasmodium spp

Resumo

A Malária, doença causada por protozoários do gênero Plasmodium spp., é um dos principais problemas de saúde pública do mundo. A doença ocorre em 87 países, sendo endêmica nas regiões tropicais e subtropicais da África, Sudeste Asiático e América Latina. Metade da população mundial (3,3 bilhões de pessoas) está exposta à transmissão da Malária em áreas de risco. No ano de 2018 foram registrados 228 milhões de casos e 405 mil mortes segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS). O surgimento de casos de resistência aos fármacos disponíveis torna de extrema importância a seleção de novos alvos moleculares no parasito e o desenvolvimento de agentes quimioterápicos inovadores contra a doença. Neste contexto, a busca por medicamentos que atuem contra diferentes estágios do ciclo de vida do parasito e que tenham mecanismo de ação elucidado é de fundamental importância. O projeto de pesquisa proposto visa ampliar a abordagem multidisciplinar inerente ao processo de planejamento de fármacos através da implementação de uma nova linha de pesquisa na UNIFESP - Campus Baixada Santista, um centro de pesquisa emergente. Nesse sentido, pretende-se (i) testar as novas classes de compostos contra um painel de cepas resistentes; (ii) testar a velocidade de ação dos novos compostos in vitro; (iii) elucidar o possível mecanismo de ação dos compostos a partir de microscopia confocal e geração de cepas de P. falciparum resistentes aos novos compostos e posterior análise do genoma total; (iv) após a identificação do potencial alvo molecular, desenvolver modelos in silico de estrutura proteína-ligante através de modelagem por homologia e ancoramento molecular; (v) implementar o cultivo de gametócitos de P. falciparum in vitro para avaliação da atividade de novas classes de compostos; (vi) confirmar a atividade dos compostos mais promissores contra P. vivax no modelo de alimentação artificial de Anopheles darlingi; (vii) determinar o potencial de inibição dos candidatos contra isolados de P. vivax e P. falciparum circulantes na Amazônia brasileira, utilizando amostras de isolados frescos e congelados; (viii) testar os compostos contra P. berghei in vivo. O projeto será desenvolvido em colaboração com diferentes centros de pesquisas nacionais e internacionais, entre eles: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos - CIBFar-CEPID do Instituto de Física de São Carlos-USP, Centro de Pesquisa em Medicina Tropical de Rondônia (Porto Velho), Fundação Osvaldo Cruz - RO, Medicines for Malaria Venture, London School of Hygiene & Tropical Medicine (UK), e Departamento de Química Farmacêutica da Universidade da Califórnia. (AU)