Prevenção da disfunção muscular respiratória para melhorar a sobrevida em doenças crônicas, estudo de um novo eixo terapêutico entre exercício e drogas

Resumo

Com o aumento da expectativa de vida da população, estima-se que milhões de novos casos de doenças crônicas, como câncer e insuficiência cardíaca, serão diagnosticados nos próximos anos. Avanços nos tratamentos melhoraram significativamente a sobrevida dos pacientes; no entanto, fatores associados, como a perda de massa e força do músculo esquelético (caquexia), afetam a qualidade de vida dos pacientes, bem como a tolerabilidade e resposta aos tratamentos. Pacientes com caquexia apresentam sobrevida mais curta em relação aos não caquéticos, e um dos principais alvos da caquexia é o diafragma, principal músculo respiratório. Nesse contexto, sabe-se que a insuficiência respiratória é a principal causa de morte em pacientes com câncer. No entanto, as bases moleculares da caquexia no diafragma são pouco conhecidas. Nosso grupo tem observado que o treinamento físico aeróbio (TFA) pode impedir a progressão clínica da caquexia do câncer em camundongos, pois reduz o tamanho e a gravidade do tumor e controla a massa muscular pela modulação na sinalização Akt/mTORC1. Em uma análise proteômica, nosso grupo identificou a via de sinalização dos fatores de iniciação eucarióticos eIF-2 como a mais desregulada em músculos caquéticos (projeto temático FAPESP #2015/22814-5). Os eIFs são importantes para o início da tradução e sua disfunção parece ser uma característica de músculos caquéticos, pois foi observada em nosso modelo de caquexia (carcinoma de cólon CT26) e em amostras de pacientes. O Dr. Bowen, da Universidade de Leeds (nosso parceiro neste projeto), desenvolveu recentemente um promissor agente químico com ação músculo-específica (ID #704946) para tratar a perda de massa muscular em doenças crônicas. Tal composto teve efeito benéfico na atenuação da caquexia cardíaca, bem como na disfunção do diafragma, possivelmente por sua capacidade de restaurar os níveis de eIF2B-´, sugerindo, portanto, sua ação na iniciação da tradução que, além da ativação da via Akt/mTORC1, é o fator chave da hipertrofia muscular. Em um projeto de pós-doutoramento vinculado ao projeto temático (FAPESP #2016/26169-0) vem sendo observado, pela manipulação in vivo da via Akt/mTORC1, que os músculos podem hipertrofiar novamente mesmo sob o grave cenário atrófico da caquexia do câncer. Considerando essas informações e que, até o momento, nenhum agente farmacológico contra a atrofia muscular foi identificado, vale a pena investigar os efeitos de um novo e promissor composto químico com ação músculo-específica. O projeto temático da FAPESP vinculado a esta aplicação preconiza a busca por novos paradigmas terapêuticos fundamentados em princípios celulares e moleculares, medicamentos e exercício físico para o tratamento da doença cardiovascular associada ao câncer, com especial atenção na toxicidade dos músculos cardíaco e esquelético. Logo, com a aprovação desta proposta ambos os grupos (Dra. Brum e Dr. Bowen) investigarão, pela primeira vez, os efeitos isolados e em combinação do TFA e de um agente químico inovador com ação músculo específica como uma nova abordagem para o tratamento da caquexia associada à doenças crônicas. Como o foco principal será na preservação da função e da massa do diafragma, a fim de prolongar a sobrevida e retardar a progressão da doença, estabelecemos uma colaboração internacional multidisciplinar que combina conhecimentos em fisiologia clínica do exercício e biologia molecular do tecido muscular esquelético. Além disso, nossos principais resultados contribuirão para a validação desse composto como futura intervenção farmacológica para a atrofia muscular. Portanto, este projeto FAPESP/SPRINT é uma oportunidade valiosa para fortalecermos a parceria entre a Universidade de São Paulo e a Universidade de Leeds, e o projeto temático da FAPESP servirá como plataforma para o compartilhamento de conhecimentos, intercâmbio de estudantes e promoção de atividades de pesquisa e educação. (AU)