Regulação da expressão e atividade do inibidor de metaloproteinases de matriz RECK por proteínas precoces de papilomavírus humano: impacto no processo de desenvolvimento tumoral

Resumo

A infecção por tipos de papilomavírus humanos (HPV) de alto risco oncogênico, está etiologicamente associada com quase a totalidade dos cânceres da cérvice uterina, com mais de 50% de outros carcinomas anogenitais e uma proporção importante de tumores da orofaringe. Os HPV de alto risco expressam duas oncoproteínas, E6 e E7, que agem sobre fatores celulares específicos promovendo proliferação celular contínua, resistência à morte por apoptose, resistência a citocinas, evasão do sistema imune e alterações cromossômicas numéricas e estruturais. Além disso, o processo de tumorigênese associado à infecção por HPV é caracterizado por alterações em componentes da matriz extracelular (MEC). A proteína RECK (reversion inducing cysteine rich protein with kazal motifs) apresenta função essencial na remodelação tecidual e na angiogênese tumoral, através da regulação pós-transcricional da atividade das metaloproteinases de matriz MMP-2, MMP-9 e MMP-14 (MT1-MMP). Estudos realizados previamente por nosso grupo mostram que a expressão de RECK é baixa em lesões do colo uterino de alto grau e em amostras de câncer cervical, quando comparadas a amostras de pacientes com cervicite. Além disso, mostramos que a expressão de oncogenes de HPV está associada à queda dos níveis de RECK em modelos de cultura celular. Ainda mais, mostramos que a superexpressão de RECK diminuiu o potencial tumorigênico de linhagens celulares derivadas de tumores da cérvice uterina em camundongos nude e que este efeito estava associado a uma clara mudança no perfil do infiltrado inflamatório detectado nos tumores. Recentemente, observamos através de ensaios de gene reporter, que a expressão dos de genes E6E7 de HPV está associada à regulação negativa do promotor do gene RECK. Em conjunto, esses dados sugerem que regulação negativa de RECK pode ser uma peça chave na história natural dos tumores associados ao HPV. O presente estudo visa determinar o papel de RECK no processo de carcinogênese mediado por HPV em modelo de animais imunocompetentes. Para isto analisaremos o efeito da superexpressão de RECK no potencial tumorigênico de células TC-1, um modelo amplamente utilizado no estudo do processo de carcinogênese mediado por HPV. Além disso, pretendemos aprofundar o estudo do envolvimento de proteínas de HPV na regulação da atividade transcricional do promotor de RECK através da análise do padrão de metilação do promotor desse gene. Os resultados desse estudo ajudarão a determinar o papel de RECK no estabelecimento e progressão de tumores associados ao HPV. (AU)