Papel do inflamassoma na fisiopatologia cardíaca

Resumo

As doenças cardiovasculares continuam como a principal causa de morbidade e mortalidade mundial; estima-se que em 2030 mais de 23 milhões de pessoas morrerão por doenças cardiovasculares. Embora diferentes estímulos possam induzir à falência ou insuficiência cardíaca (IC), esta é precedida pela hipertrofia cardíaca, caracterizada por aumento do volume das células musculares cardíacas e, em consequência, por aumento da parede ventricular. Diversos grupos, incluindo o nosso, vem demonstrando que, a exemplo de outras doenças crônicas, o fenótipo hipertrófico do cardiomiócito tem relação com mecanismos relacionados à inflamação. Assim, existe hoje um interesse crescente em investigar qual a contribuição e quais estímulos locais específicos presentes no "ambiente do cardiomiócito" são responsáveis pela ativação de determinadas vias de sinalização implicadas de forma seletiva na transição do crescimento cardíaco de forma adaptativa para um fenótipo descompensado, levando à IC. Neste sentido, a identificação de novas vias de sinalização e de mecanismos responsáveis por ativação de fatores inflamatórios associados à doença, como a IL-1² e IL-18, pode vir a contribuir para novos alvos terapêuticos que levem à progressão cada vez mais lenta da IC. Esses fatores, após expressos nas células cardíacas, precisam ser ativados via inflamassoma, um complexo multi-proteico formado por diferentes elementos (NLRs, ASC e Caspase-1), para poderem ser secretados e exercerem suas funções. A hipótese deste estudo é que o inflamassoma possa ser um mediador importante na patogênese da hipertrofia que antecede a IC e é neste contexto que esta proposta se enquadra. Assim, este projeto visa estudar a participação dos inflamassoma (NLRs, molécula adaptadora ASC e da Caspase-1) na patogênese de modelos de hipertrofia cardíaca compensada e descompensada, utilizando para tal murinos transgênicos e/ou culturas celulares de cardiomiócitos humanos. O conhecimento dos aspectos envolvendo a resposta imune inata poderá trazer importante contribuição para o entendimento dos mecanismos relacionados à progressão da hipertrofia cardíaca, além de possibilitar estudos direcionados ao desenvolvimento de novas estratégias que atenuem a progressão para a IC. (AU)