Contribuição da adenosina para o papel antiepileptogênico da estimulação cerebral profunda no núcleo anterior do tálamo

Resumo

As formas atuais de tratamento para Epilepsia podem ser consideradas inadequadas já que 30% dos pacientes desenvolvem farmacorresistência e/ou sofrem de comorbidades psiquiátricas e dos efeitos colaterais das medicações anti-epilépticas convencionais. A estimulação cerebral profunda (do inglês, DBS) no núcleo anterior do tálamo (ANT) foi recentemente aprovada nos Estados Unidos e no Brasil, como uma opção de tratamento alternativo para pacientes com Epilepsia focal refratária ao tratamento medicamentoso. Apesar dos estudos clínicos recentes mostrarem que um número expressivo de pacientes com Epilepsia focal apresentam redução das crises espontâneas recorrentes (CERs) durante o ANT-DBS, seu mecanismo de ação ainda é pouco conhecido. Usando o modelo da pilocarpina em ratos, nós demonstramos previamente que o ANT-DBS reduz a excitabilidade, neuroinflamação e apoptose, com concomitante aumento nos níveis de adenosina (ADO) no hipocampo. Nessa proposta iremos testar a hipótese que o ANT-DBS suprime as crises pela maior ativação de receptores A1 de adenosina (A1R) e pela inibição da metilação do DNA. Usaremos o modelo da pilocarpina em ratos para indução do status epilepticus e subsequente fase crônica da Epilepsia para testar a hipótese que o ANT-DBS (1) irá evitar o retardar o desenvolvimento das CERs (efeito anti-epileptogênico), (2) irá modificar a expressão hipocampal de adenosina e de adenosina-quinase (ADK, enzima que metaboliza ADO) e (3) leva a supressão da metilação do DNA (dependente da forma nuclear de ADK). Nossa expectativa é que sejamos capazes de demonstrar o mecanismo de ação do ANT-DBS para exercer seus efeitos anti-ictogênico e anti-epileptogênico. Mais especificamente iremos determinar se os efeitos anti-epileptogênicos do ANT-DBS estão especificamente relacionados à adenosina e se são dependentes de alterações epigenéticas. A compreensão dos mecanismos de ação do ANT-DBS pode revelar uma nova classe de tratamento para Epilepsia e sua prevenção. (AU)