Assinaturas de coexpressão gênica e de modificações em histonas associadas com progressão, transição epitélio-mesênquima e metástase do melanoma

Resumo

Contexto. Desenvolvemos previamente um sistema celular murino que modela a transformação de melanócitos a células de melanoma. Este modelo foi estabelecido por ciclos de impedimento de ancoragem de melanócitos e consiste de quatro linhagens celulares: melanócitos diferenciados (melan-a), melanócitos pré-malignos (4C), células de melanoma malignas (4C11-) e metastáticas (4C11). Aqui, buscamos assinaturas transcricionais e epigenéticas associadas com a progressão e a metástase do melanoma utilizando análises de co-expressão de dados de transcriptoma e de um perfil de modificações de histonas baseado em espectrometria de massas neste modelo. Resultados. Dezoito módulos de genes co-expressos foram identificados, e alguns deles foram associados com progressão do melanoma, transição epitélio-mesênquima (EMT) e metástase. Os genes nesses módulos participam de processos biológicos como adesão focal, migração celular, organização da matriz extracelular, endocitose, ciclo celular, reparo de DNA, ubiquitinação de proteínas e autofagia. Assinaturas de módulos e hubs relacionadas a EMT e metástase (turquoise, greenyellow e yellow) foram significativamente enriquecidas em genes associados a sobrevida do paciente em duas coortes independentes de melanoma (TCGA e Leeds), sugerindo que elas podem ser fonte de novos biomarcadores de prognóstico. Clusters de modificações de histonas também foram associados a progressão do melanoma, EMT e metástase. Níveis reduzidos das marcas H4K5ac e H4K8ac foram encontrados nas linhagens pré-maligna e tumorigênicas, enquanto que os padrões de metilação de H3K4, H3K56 e H4K20 foram relacionados a EMT. Além disso, a linhagem metastática 4C11mais mostrou maior metilação de H3K9me2 e H3K36me3, redução de H3K18me1, H3K23me1, H3K79me2 e H3K36me2 e, em concordância a isso, redução da metiltransferase de H3K36me2, Nsd1. Conclusões. Identificamos assinaturas transcricionais e de modificações de histonas que podem ser eventos moleculares envolvidos na progressão e metástase do melanoma e que podem levar a identificação de novos genes prognósticos e alvos de drogas para tratamento desta doença. (AU)