Planejamento racional, síntese e estudo da relação estrutura atividade de inibidores da enzima arginase de Leishmania amazonensis para o desenvolvimento de novos fármacos

Resumo

Nos últimos dez anos nosso grupo descreveu a interação de dezenas de compostos naturais e sintéticos com a enzima arginase de Leishmania amazonensis (La-Arg). Até o momento identificamos pelo menos três grupos farmacofóricos necessários para a inibição da La-Arg: grupo catecol, grupo tiosemicarbazida e fenil-hidrazina. O primeiro identificado foi o grupo catecol a partir dos estudos com a planta medicinal Cecropia pachystachya e uma serie de flavonoides e flavanoides. A tiosemicarbazida foi identificada através de compostos sintéticos planejados para inibir a enzima e por último a prospecção com compostos sintéticos primariamente sintetizados para tratamento da tuberculose contendo o grupo fenil-hidrazida. Os compostos naturais contendo o grupo catecol apresentaram maior potencia contra a La-Arg do que como inibidores da arginase de mamíferos. O estudo da planta Stachytarpheta cayennensis, utilizada na Amazônia brasileira para tratamento da Leishmaniose e de seu composto ativo mais abundante, o verbascosídeo, possibilitou correlacionar o uso de S. cayennensis no tratamento da Leishmaniose com a inibição seletiva da La-Arg. Estes estudos colocaram em evidencia a arginase como alvo terapêutico e possibilitaram a criação de parcerias com laboratórios de síntese de novos compostos de vários países. Neste projeto propomos continuar com a prospecção de novos inibidores da arginase através de síntese planejada a partir de estudos de relação estrutura atividade (SAR). Serão estudados ao menos quatro séries de compostos: 1) uma série de compostos semissintéticos de ésteres do ácido caféico produzidos na Bélgica; 2) uma biblioteca de cerca de 280 compostos contendo (hidrazonas and oxadiazols) produzidas na França; 3) uma série de fenil-hidrazidas produzidas pelo laboratório Farmanguinhos (FIOCRUZ-RJ) e por fim uma série inédita planejada em parceria com a UFRJ de inibidores da arginase com potencial contra Leishmania. Com isso, esperamos avançar no desenvolvimento de compostos sintéticos e semissintéticos com a finalidade de desenvolver um novo medicamento para o tratamento da Leishmaniose humana e canina. (AU)