Modificação química de produtos naturais para obtenção de agentes tripanocidas

Resumo

A Doença de Chagas ainda é uma ameaça mundial, com estimativa de 6 a 7 milhões de pessoas infectadas, principalmente na América Latina. Apesar dos esforços de órgãos nacionais e internacionais, para o desenvolvimento de uma estratégia inovadora contra essa doença, nenhum candidato a fármaco alcançou todos os requisitos necessários para o uso clínico. No Brasil, o fármaco benznidazol é o único disponível para o tratamento da doença, e necessita de cuidadosa atenção para adequação de dose e para o controle dos efeitos adversos que aparecem em cerca de 30 a 40% dos casos. Por esta razão, pesquisas por compostos naturais têm se intensificado e a possibilidade de encontrar uma molécula com elevada atividade e baixa toxicidade está aumentando à medida que maior número de espécies de plantas é investigado. Deste modo, um dos objetivos deste projeto é realizar a modificação química de produtos naturais, explorando as reações de glicosilação de quercetina (flavonoide), nas porções C-5 e C-3 da molécula, e juglona (naftoquinona) com diferentes carboidratos, para elevar a atividade tripanocida, reduzir a toxicidade e melhorar as propriedades farmacocinéticas destes compostos. Em paralelo, o projeto também envolverá a preparação de inibidores mais potentes da enzima trans-sialidase de Trypanosoma cruzi (TcTS), testando quercetina e juglona glicosiladas e desenvolvendo moléculas que imitam parcialmente o ácido siálico, o substrato doador da enzima, utilizando ácido quínico, um produto natural, que preserva as características do ácido siálico, como os grupos hidroxila e o ácido carboxílico, ligado ao ciclohexanol. Neste sentido, pretendemos realizar modificações do ácido quínico, preservando alguns grupos fundamentais para interação enzimática, como o grupo carboxila e a estereoquímica de alguns carbono do anel ciclo-hexano com alta afinidade ao subsite doador de TcTS, mas alterando o grupo hidroxila em C-4 pela introdução de amida e núcleos de triazol ligados a cadeias laterais diferentes pela variação da polaridade, volume e formato para intensificar a interação enzimática.A atividade tripanocida (formas tripomastigotas e amastigotas e processos de invasão por T.cruzi) e citotoxicidade em fibroblastos do hospedeiro serão avaliados e envolverão todos os compostos sintetizados de acordo com os procedimentos padrões. Os resultados conduzirão a síntese de novos produtos que serão otimizados. (AU)