Co-sequenciamento de microRNA-mRNA identifica redes de regulação transcricionais e pós-transcricionais subjacentes à perda de massa muscular na caquexia associada ao câncer.

Resumo

A caquexia associada ao câncer é uma síndrome metabólica com alterações em redes de regulação de genes, que consequentemente levam à perda de tecido muscular estriado esquelético. A integração de perfis ômicos de microRNAs-mRNAs oferece uma oportunidade para compreensão de redes reguladoras transcricionais e pós-transcricionais subjacentes à essa perda de massa muscular. Utilizamos sequenciamento de RNA para integrar e explorar simultaneamente os perfis de expressão de microRNAs e mRNAs no músculo tibial anterior (TA) num modelo de caquexia associada ao câncer (carcinoma pulmonar de Lewis). Identificamos 1008 mRNAs e 18 microRNAs diferencialmente expressos em camundongos caquéticos em comparação com os controles. Embora nossa análise transcriptômica tenha demonstrado uma alta heterogeneidade nos perfis de mRNA de camundongos caquéticos, identificamos um número reduzido de genes diferencialmente expressos, os quais foram uniformemente regulados nos músculos caquéticos. Esse conjunto de genes regulados uniformemente está associado à matriz extracelular (MEC), proteólise e resposta inflamatória. Também usamos os dados transcriptômicos para realizar uma análise de enriquecimento dos locais de ligação de fatores transcricionais em sequências promotoras, que revelaram a ativação dos fatores transcricionais NF-ºB, Stat3, AP-1 e FoxO, previamente associados com a atrofia muscular. Além disso, a integração dos perfis de expressão de mRNA e microRNA identificou a regulação pós-transcricional por microRNAs de genes envolvidos na organização da MEC, migração celular, ligação de fatores de transcrição, transporte de íons e via de sinalização FoxO. Nossa análise integrativa dos perfis de microRNA-mRNA caracterizou relações regulatórias de vias moleculares e revelou microRNAs controlando a expressão de genes associados à MEC na caquexia associada ao câncer. (AU)