Modulação de mecanismos celulares por Paracoccidioides em células epiteliais pulmonares

Resumo

Na última década, nosso grupo tem estudado os mecanismos envolvidos na secreção de citocinas que decorrem da interação entre as células epiteliais pulmonares humanas e fungos patogênicos do gênero Paracoccidioides. Durante um destes estudos, verificamos que a espécie P. brasiliensis modula a expressão de integrina ±3 nas células epiteliais, aumentando a sua expressão nas primeiras horas de infecção. Entretanto, em tempos mais tardios de infecção, observamos que este fungo promove a redução em 99% dos níveis desta integrina de modo dependente do receptor tipo Toll 2 (TLR2). Assim, com o objetivo de elucidar os mecanismos envolvidos neste processo, após a interação com leveduras de P. brasiliensis, analisaremos em células epiteliais pulmonares, as etapas da degradação de integrina alfa3 como, por exemplo, a ubiquitinação e a localização desta proteína em endossomos iniciais ou tardios. Além da degradação, hipotetizamos que P. brasiliensis também pode regular os níveis de expressão de integrina alfa3, cujo processo pode ser modulado por microRNAs. Desta maneira, neste projeto, os níveis de miR-124-3p e da família miR-199 serão analisados nas células epiteliais durante a infecção com P. brasiliensis, uma vez que estes microRNAs foram descritos na literatura como moduladores dos níveis de integrina alfa3. Além destes estudos, um modelo in vitro de barreira epitelial pulmonar será implementado em nosso laboratório e o efeito de P. brasiliensis na integridade desta barreira e nas suas vias de sinalização celular serão estudados. Com este projeto esperamos uma melhor compreensão dos mecanismos celulares que promovem a infecção fúngica, possibilitando futuramente o desenvolvimento de novas terapias para micoses sistêmicas. (AU)