NK-CAR (off-the-shelf) para o tratamento de Leucemias e Linfomas

Resumo

Nos últimos anos, ocorreram enormes avanços na engenharia genética de células imunes efetoras para terapia do câncer. Embora os receptores de antígeno quiméricos (CARs) tenham sido amplamente utilizados para redirecionar a especificidade das células T autólogas contra doenças malignas hematológicas, trazendo resultados clínicos impressionantes, os estudos com células natural killer (NK) modificadas por CAR ainda são restritos aos pré-clínicos. As NK são células altamente citotóxicas e têm um papel fisiológico fundamental na imunidade contra tumores. No contexto de terapias celulares adotivas, as células NK não têm o potencial de causar a doença do enxerto contra o hospedeiro, portanto, podem ser usadas para geração de um produto celular alogênico, disponível para uso clínico imediato. Além disso, as células NK-CAR retém seus receptores nativos e têm o potencial de exercer atividade antitumoral por meio de seus mecanismos fisiológicos. Estudos indicam que o uso de células NK-CAR produz menos efeitos colaterais e são mais eficazes no tratamento de tumores sólidos do que células T-CAR. Desta forma, várias características inerentes às células NK as tornam candidatas promissoras para modificação genética e uso em imunoterapias. A capacidade de direcionar de forma mais potente a citotoxicidade contra tumores refratários através da expressão de CAR, provavelmente contribuirá para mudança de paradigma no tratamento do câncer. No entanto, a expansão de células NK, assim como a modificação gênica destas células ainda é uma tarefa desafiadora, particularmente com vetores não virais. Nossa hipótese é que o uso de vetores não virais contendo de domínios de sinalização intracelulares mais específicos para células NK, proporcionarão a geração de NK-CAR mais seguras para uso clínico bem como maior eficácia terapêutica (devido a maior ativação celular e maior função citolítica). Nesse contexto esse projeto como objetivos: 1) Estabelecimento de um bioprocesso de produção de células NK-CAR anti-CD19 robusto, estável, reprodutível e de baixo custo na Instituição; 2) Desenvolvimento de novos construções CAR com moléculas de sinalização específicas para células NK, visando aumentar a proliferação, ativação, secreção de citocinas e atividade citolítica das mesmas e 3) Desenvolvimento de um vetor epissomal, não viral, para modificação genética de células NK, que irá proporcionar mais segurança à essa imunoterapia (NK-CAR virus-free). Portanto, esse projeto de pesquisa permitirá a implementação da geração e produção de NK-CAR no Brasil e aplicação futuro dessas células para tratamento de pacientes com neoplasias hematológicas ou tumores sólidos. Os resultados desse projeto irão oferecer uma plataforma off the shelf adequada para o uso seguro e eficaz de células NK-CAR na imunoterapia do câncer. (AU)