Catepsina B1 de Schistosoma mansoni: design e síntese racional de potenciais inibidores

Resumo

A esquistossomose é doença negligenciada para a qual apenas um fármaco está disponível. Considerando a experiência pregressa com outras parasitoses em que o emprego de uma única molécula, inclusive em regimes profiláticos, levou à seleção de indivíduos resistentes, torna preocupante a existência desta única opção medicamentosa. Desta forma, a busca por novos esquistossomicidas faz-se urgente. Neste projeto propõe-se a associação de metodologias de planejamento de fármacos com vistas à ação esquistossomicida, tendo como alvo terapêutico a enzima Catepsina B1, essencial para o processo de nutrição dos vermes. Estudos de virtual screening são propostos, um em associação ao reposicionamento de fármacos e o outro visando explorar estruturas químicas inovadoras. Em paralelo, a síntese de uma série de N-acilidrazonas derivadas de vinilsulfonas esquistossomicidas também é proposta. Nesta síntese, tanto o conhecimento prévio de compostos inibidores de Catepsina B1 de S. mansoni, quanto a metodologia de Topliss direcionarão as escolha pelas estruturas a serem sintetizadas. Por fim, estudos de atividade enzimática, e com os vermes, in vitro e in vivo, são propostos em colaboração com grupos renomados da área de esquistossomose, coordenados pelos Drs. Josué de Moraes, da Universidade de Guarulhos e Conor Caffrey, da Universidade da Califórnia em San Diego. (AU)