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Indução de nefrotoxicidade por cisplatina: contribuição de fatores clínicos, genéticos e epigenéticos

Processo: 19/13250-1
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2020 - 31 de outubro de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Convênio/Acordo: Comisión Nacional de Investigación Científica y Tecnológica (CONICYT)
Pesquisador responsável:Patricia Moriel
Beneficiário:Patricia Moriel
Pesq. responsável no exterior: Luis Salazar Navarrete
Instituição no exterior: Universidad de La Frontera (UFRO), Chile
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Pesquisadores associados:Eder de Carvalho Pincinato ; KATHLEEN SAAVEDRA ; Marcelo Lancellotti ; Nicolás René Saavedra Cuevas
Assunto(s):Farmácia clínica  Neoplasias de cabeça e pescoço  Neoplasias de células escamosas  Antineoplásicos  Cisplatino  Efeitos colaterais e reações adversas relacionados a medicamentos  Nefrotoxicidade  Epigênese genética  Polimorfismo genético  Polimorfismo de um único nucleotídeo  MicroRNAs 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Adverse Reaction Drug | cisplatin | epigenetic | nephrotoxicity | polymorphisms | Farmácia Clínica

Resumo

Cisplatina (CDDP) é um agente antineoplásico de alta eficiência, amplamente utilizado no tratamento de diversas malignidades como câncer de ovário, endométrio, bexiga, pulmão, cabeça e pescoço, testículos, mamas e colo retal. A respeito da toxicidade induzida por cisplatina, principalmente nefrotoxicidade, diferenças interindividuais consideráveis têm sido relatadas. E diversos fatores devem ser considerados para explicar os diferentes graus de toxicidades e desfechos de um mesmo medicamento, como idade, sexo, condições de saúde, fatores ambientais, exposição ao cigarro e álcool, fatores clínicos e genéticos. As causas genéticas podem incluir os polimorfismos que afetam transportadores envolvidos no efluxo e influxo de CDDP, responsáveis pela absorção, distribuição, metabolização e excreção da droga. Enquanto as modificações epigenéticas envolvidas na regulação desses genes e como estas podem estar associadas à toxicidade mediada por CDDP, são complementares a esta investigação. De maneira interessante, nos últimos anos, muitas evidências associam miRNA com o desenvolvimento de toxicidade mediada por CDDP, particularmente a nefrotoxicidade em pacientes tratados com esse quimioterápico. Portanto, nós podemos agrupar as causas da toxicidade mediada por CDDP em fatores genéticos e epigenéticos. O objetivo geral deste estudo será identificar fatores clínicos, genéticos e epigenéticos relacionados à nefrotoxicidade mediada por CDDP. Os objetivos específicos são: 1) Identificar características clínicas, polimorfismos de nucleotídeo único e miRNAs associados a nefrotoxicidade mediada por CDDP em pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP); 2) Avaliar o efeito do tratamento com CDDP na metilação e modificação de histonas em cultura de células renais; 3) Avaliar o papel in vitro dos miRNAs relacionados a nefrotoxicidade mediada por CDDP observada in vivo. Para alcançar estes objetivos, esse estudo é desenhado como um estudo observacional e prospectivo com estratégia de amostragem consecutiva e não probabilística. O estudo está sendo desenvolvido em 3 grandes centros: Ambulatório de Oncologia Clínica do Hospital de Clínicas da UNICAMP (Brasil) - hospital escola terciário, pertencente a rede de saúde pública e considerado referência no Estado de São Paulo; o Laboratório de Farmácia Clínica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da UNICAMP (Brasil) e o Centro de Biologia Molecular e Farmacogenética da Faculdade de Medicina da "Universidad de la Frontera"(UFRO, Chile). Objetivo específico 1 (Brasil): Pacientes com CCECP submetidos a tratamento de quimiorradioterapia com CDDP. Serão avaliados: nefrotoxicidade, expressão urinária de miRNAs (hsa-miR-203a-3p; hsa-miR-425-3p; hsa-miR-615-5p) e polimorfismos genéticos em genes transportadores renais (OCT2 e MATE1). Objetivo específico 2 (Chile): Células HEK293 serão tratadas com CDDP (10-50uM) por 24 horas. Concentrações determinadas de CDDP serão utilizadas para os ensaios seguintes. O DNA das células HEK293 será isolado e será realizada a quantificação de metilação do DNA. A modificação de histonas será determinada pelo EpiQuik" Histone H3 and H4 Modification Multiplex Assay Kits. Objetivo específico 3 (Brasil/Chile): os miRNAs diferentemente expressos detectados no estudo in vivo serão submetidos a ferramenta de predição de alvo, combinada com análise de bioinformática IPA, para avaliar as implicações da expressão alterada de miRNAs e selecionar genes alvo potencialmente associados à nefrotoxicidade. Uma vez que os alvos forem selecionados, as interações entre o miRNA e a região 3'UTR do alvo selecionado serão avaliados por ensaio de luciferase. A comparação dos dados categóricos será realizada por teste de c2. As variáveis contínuas serão testadas para avaliar os valores de distribuição e comparadas entre grupos utilizando test t ou Mann-Whitney. Os dados pareados serão analisados utilizando Friedman. P<0,05 será considerado estatisticamente significativo. (AU)

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Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LUGONES, YULIANNIS; LOREN, PIA; SALAZAR, LUIS A.. Cisplatin Resistance: Genetic and Epigenetic Factors Involved. BIOMOLECULES, v. 12, n. 10, p. 12-pg., . (19/13250-1)
TORSO, NADINE DE GODOY; QUINTANILHA, JULIA COELHO FRANCA; CURSINO, MARIA APARECIDA; PINCINATO, EDER DE CARVALHO; LIMA, CARMEN SILVIA PASSOS; MORIEL, PATRICIA. Data Normalization of Urine miRNA Profiling from Head and Neck Cancer Patients Treated with Cisplatin. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 24, n. 13, p. 15-pg., . (19/20010-7, 17/02338-0, 19/13250-1)
TORSO, N. D. G.; QUINTANILHA, J. C. F.; CURSINO, M. A.; BORGES, J. B.; PINCINATO, E. D. C.; LIMA, C. S. P.; NAVARRETE, L. A. S.; MORIEL, P.. Urinary MicroRNAs as Possible Biomarkers of Cisplatin-Induced Nephrotoxicity in Patients with Head and Neck Cancer. DRUG SAFETY, v. 45, n. 10, p. 2-pg., . (19/20010-7, 19/13250-1)
LOREN, PIA; SAAVEDRA, NICOLAS; SAAVEDRA, KATHLEEN; ZAMBRANO, TOMAS; MORIEL, PATRICIA; SALAZAR, LUIS A.. Epigenetic Mechanisms Involved in Cisplatin-Induced Nephrotoxicity: An Update. PHARMACEUTICALS, v. 14, n. 6, . (19/13250-1)
VASCONCELOS, PEDRO E. N. S.; VISACRI, MARILIA B.; PINCINATO, EDER DE C.; TORSO, NADINE DE G.; SEGUIN, CECILIA S.; ZAMBON, LAIR; BARBEIRO, ARISTOTELES DE S.; MAURICIO, W. P. JUNIOR; MORIEL, PATRICIA. miRNAs as biomarkers of adverse drug reactions to platinum-based agents in patients with non-small-cell lung cancer. BIOMARKERS IN MEDICINE, v. 15, n. 13, p. 4-pg., . (19/20010-7, 19/13250-1)
LOREN, PIA; LUGONES, YULIANNIS; SAAVEDRA, NICOLAS; SAAVEDRA, KATHLEEN; PAEZ, ISIS; RODRIGUEZ, NELIA; MORIEL, PATRICIA; SALAZAR, LUIS A.. MicroRNAs Involved in Intrinsic Apoptotic Pathway during Cisplatin-Induced Nephrotoxicity: Potential Use of Natural Products against DDP-Induced Apoptosis. BIOMOLECULES, v. 12, n. 9, p. 15-pg., . (19/13250-1)

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