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Análise compreensiva de dados genômicos para identificação e validação de novos alvos terapêuticos envolvidos na regulação de citoesqueleto celular em leucemias agudas

Processo: 19/23864-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2020 - 31 de maio de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:João Agostinho Machado Neto
Beneficiário:João Agostinho Machado Neto
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Antineoplásicos  Transdução de sinais  Hematologia 

Resumo

As leucemias agudas são neoplasias hematológicas agressivas caracterizadas pela proliferação clonal com substituição e acúmulo de células neoplásicas na medula óssea, sangue periférico e outros órgãos que suprimem a hematopoese normal. Apesar dos grandes avanços no entendimento da complexidade envolvida nas alterações moleculares das leucemias agudas nos últimos anos, muito pouco se traduziu em novas terapias. Grandes investimentos foram realizados na geração de dados de gênomica em larga escala, incluindo o depósito público de dados de perfil de mutacional e de expressão gênica em pacientes com neoplasias hematológicas, uma ferramenta ímpar para geração e teste de hipóteses baseadas em expressão diferencial ou impacto prognóstico de genes. O citoesqueleto celular é um alvo terapêutico atraente, uma vez que essa estrutura regula funções celulares vitais e tem sido utilizada como alvo a décadas na oncologia. Entretanto, a baixa seletividade para as células cancerosas dos fármacos desta classe resulta em efeitos adversos graves. Nosso grupo de pesquisa tem buscado identificar genes/proteínas relacionados à regulação de fibras de actina, microtúbulos e filamentos intermediários expressos ou ativados de forma seletiva em células leucêmicas para servirem de alvos para intervenção farmacológica. Os objetivos deste projeto são (i) Identificar genes reguladores de citoesqueleto celular, cuja expressão diferencial prediz o desfecho clínico em pacientes com leucemia aguda; (ii) Verificar o impacto da inibição (farmacológica e/ou genética) dos genes selecionados sob a viabilidade, proliferação, clonogenicidade, apoptose e modulação em vias de sinalização em modelos de leucemias agudas in vitro e in vivo. Nossa expectativa é gerar provas-de-conceito para identificação de novos alvos e o desenvolvimento de tratamentos que atuem no citoesqueleto celular de forma seletiva para as células neoplásicas. (AU)

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Publicações científicas (11)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE ALMEIDA, LARISSA COSTA; CALIL, FELIPE ANTUNES; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS. DNA damaging agents and DNA repair: From carcinogenesis to cancer therapy. CANCER GENETICS, v. 252, p. 6-24, . (19/23864-7)
DE ALMEIDA, BRUNA OLIVEIRA; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Emerging functions for ANKHD1 in cancer-related signaling pathways and cellular processes. BMB REPORTS, v. 53, n. 8, p. 413-418, . (17/24993-0, 19/25421-5, 19/23864-7)
PARADA, CAROLINA A.; DE OLIVEIRA, IVAN PIRES; GEWEHR, MAYARA C. F.; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; LIMA, KELI; EICHLER, ROSANGELA A. S.; LOPES, LUCIA R.; BECHARA, LUIZ R. G.; FERREIRA, JULIO C. B.; FESTUCCIA, WILLIAM T.; et al. ffect of FKBP12-Derived Intracellular Peptides on Rapamycin-Induced FKBP-FRB Interaction and Autophag. ELL, v. 11, n. 3, . (19/25049-9, 13/07937-8, 19/27149-0, 17/02201-4, 16/04000-3, 19/07332-5, 19/23864-7)
LIPRERI DA SILVA, JEAN CARLOS; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; LIMA, KELI; VICARI, HUGO PASSOS; LAZARINI, MARIANA; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; TRAINA, FABIOLA; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Comprehensive analysis of cytoskeleton regulatory genes identifies ezrin as a prognostic marker and molecular target in acute myeloid leukemia. CELLULAR ONCOLOGY, v. 44, n. 5, p. 1105-1117, . (17/24993-0, 19/23864-7, 15/17177-6)
VICARI, HUGO PASSOS; LIMA, KELI; GOMES, RALPH DA COSTA; FERNANDES, DANIARA CRISTINA; LIPRERI DA SILVA, JEAN CARLOS; RODRIGUES JUNIOR, MANOEL TRINDADE; BARROSO DE OLIVEIRA, ALINE SILVA; DOS SANTOS, RICARDO NASCIMENTO; ANDRICOPULO, ADRIANO DEFINI; COELHO, FERNANDO; et al. Synthetic cyclopenta [b] indoles exhibit antineoplastic activity by targeting microtubule dynamics in acute myeloid leukemia cells. European Journal of Pharmacology, v. 894, . (19/01700-2, 13/07600-3, 19/23864-7, 15/17177-6, 17/24993-0)
CARLOS, JORGE ANTONIO ELIAS GODOY; LIMA, KELI; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; LEITAO, ANDREI; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. AD80, a multikinase inhibitor, exhibits antineoplastic effects in acute leukemia cellular models targeting the PI3K/STMN1 axis. INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, v. 39, n. 4, p. 1139-1149, . (17/24993-0, 15/17177-6, 18/15904-6, 18/19372-9, 19/23864-7)
HIRAKATA, CAMILA; LIMA, KELI; DE ALMEIDA, BRUNA OLIVEIRA; DE MIRANDA, LIVIA BASSANI LINS; FLORENCIO, KATHARINE GURGEL DIAS; FURTADO, LUCIANA COSTA; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Targeting glioma cells by antineoplastic activity of reversine. Oncology Letters, v. 22, n. 2, . (15/17177-6, 18/19372-9, 19/23864-7)
VICARI, HUGO PASSOS; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; LUCENA-ARAUJO, ANTONIO ROBERTO; LIMA, KELI; LIPRERI DA SILVA, JEAN CARLOS; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; KOURY, LUISA C.; DE MELO, RAUL A.; BITTENCOURT, ROSANE; et al. STMN1 is highly expressed and contributes to clonogenicity in acute promyelocytic leukemia cells. INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, . (19/01700-2, 20/12842-0, 17/23117-1, 19/23864-7, 17/24993-0)
LIMA, KELI; LOPES, LUCIA ROSSETTI; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Exploring redox vulnerabilities in JAK2(V617F)-positive cellular models. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, v. 43, n. 4, p. 430-436, . (19/23864-7, 13/07937-8)
SALATA, GIOVANNA CASSONE; MALAGO, ISABELLA D.; CARVALHO DARTORA, VANESSA F. M.; MARCAL PESSOA, ANA FLAVIA; DE ABREU FANTINI, MARCIA CARVALHO; COSTA, SORAIA K. P.; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; LOPES, LUCIANA B.. Microemulsion for Prolonged Release of Fenretinide in the Mammary Tissue and Prevention of Breast Cancer Development. MOLECULAR PHARMACEUTICS, v. 18, n. 9, p. 3401-3417, . (14/50928-2, 19/23864-7, 16/06146-5, 08/52084-5, 17/23213-0, 18/13877-1)
MATEUS REIS-SILVA, CATARINA SOFIA; BRANCO, PAOLA CRISTINA; LIMA, KELI; SILVA, FABIANA LIMA; HRIHOROWITSCH MORENO, PAULO ROBERTO; GUALLAR, VICTOR; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Embelin potentiates venetoclax-induced apoptosis in acute myeloid leukemia cells. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 76, . (17/09022-8, 19/23864-7, 15/17177-6, 18/06522-2)

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