Buscando as zonas de Goldilocks de vias de sinalização celular em terapia de câncer

Resumo

O aumento da aptidão de células cancerígenas durante a oncogênese é acompanhada de um aumento de diversos estresses celulares, um fenômeno que é exarcebado se aplicada uma superestimulação mitogênica. Recentemente, nosso grupo reportou uma abordagem não-usual para terapia de câncer, que se baseia em superestimulação mitogênica seguida da inibição de vias mitigadoras de estresse. Apesar da superestimulação mitogênica de células cancerígenas poder ser obtida utilizando mitógenos naturais, que geralmente são inofensivos para células normais, alguns tipos de câncer não respondem bem a eles. Neste caso, podem ser necessárias intervenções à jusante de vias de sinalização mitogênica, um procedimento que pode ser tóxico para células normais. Dessa forma, hipotetizamos a existência de uma zona de Goldilocks, isto é, uma combinação ideal de intervenções que maximiza a eficácia de tratamento e ao mesmo tempo poupa células saudáveis de efeitos deletérios. Para testar essa hipótese, propomos desenvolver uma metodologia que englobe: i) um procedimento Bayesiano de seleção de modelos que gere possibilidades a partir de banco de dados de reações e também leve em consideração o problema da falta de isolamento que surge durante a estimação de modelos de vias de sinalização; ii) o desenho de classificadores de proliferação celular como uma função da dinâmica de vias de sinalização; iii) a incorporação de (i) e (ii) em uma otimização combinatória para buscar melhores conjuntos de intervenções. Para testar a metodologia proposta, planejamos aplicar a mesma em dados sintéticos e também em resultados obtidos de ensaios experimentais em linhagens cancerígenas e não-tumorigênicas. Pretendemos ainda validar experimentalmente previsões promissoras obtidas com esses ensaios experimentais. Testar esta hipotése de zonas de Goldilocks é uma tarefa oportuna, que poderá ajudar na descoberta de novos ativadores de vias de sinalização mitogênica no contexto dessa nova abordagem de terapia de câncer. (AU)