Análise sistêmica e integrativa dos mecanismos de exaustão dos linfócitos T de pacientes com COVID-19

Resumo

A atual pandemia da nova doença respiratória Coronavírus 2019 (COVID-19) configura um estado de emergência pública internacional. O vírus causador da doença é denominado síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e tem circulado por todo o mundo, desencadeando manifestações clínicas que variam de casos assintomáticos à síndrome respiratória aguda grave e à morte, principalmente dos indivíduos portadores de comorbidades (ex: hipertensão, diabetes e asma). Sugere-se, desse modo, a influência de fatores imunológicos e de outros fatores intrínsecos do hospedeiro no controle do desenvolvimento da doença. Enquanto isso, pacientes que desenvolvem o quadro grave da doença podem ir a óbito devido à intensa imunodesregulação. Contudo, o conhecimento a respeito dos mecanismos imunológicos sistêmicos que controlam a proteção contra o SARS-CoV-2 ainda é escasso e a resposta sistêmica dos linfócitos T CD4+, leucócitos efetores e reguladores do sistema imune, ainda permanece por ser caracterizada. A hipótese desse projeto é que os linfócitos T dos pacientes com COVID-19 tenham um perfil sistêmico de exaustão (definida por baixa função efetora associada a expressão elevada de receptores inibitórios). Em outras palavras, os linfócitos T dos pacientes que desenvolvem um fenótipo mais grave da doença possuem um aumento na rede de interação de genes/proteínas associado ao mecanismo de exaustão, influenciando a gravidade do fenótipo da doença. Assim, este projeto objetiva caracterizar os mecanismos da exaustão da resposta imune dos linfócitos T de pacientes infectados por SARS-Cov-2, com COVID-19 leve e grave. Realizaremos uma abordagem sistêmica e integrativa, investigando o transcriptoma dos linfócitos T CD4+ seguido por ensaios funcionais específicos de validação da triagem de alto rendimento (análise do transcriptoma). Além disso, realizaremos uma metanálise de dados previamente depositados no ArrayExpress e GEO (do inglês, Gene Expression Omnibus) para determinar as redes de co-expressão gênica que regulam sistemicamente a resposta imune ao SARS-CoV-2. Essa abordagem experimental em larga nos permitirá definir as assinaturas imunológicas, vias de sinalização e redes de co-expressão gênica e das interações moleculares (interactoma) e metabólicas (metaboloma) envolvidos na resposta imune contra SARS-CoV-2. Deste modo, promoverá um estudo translacional e multidisciplinar que poderá identificar biomarcadores para o diagnóstico diferencial. Esse fato abrirá caminhos para o desenvolvimento de novas terapias específicas que reduzam a mortalidade e a morbidade induzida pelo vírus. (AU)