O papel do receptor B1 de cininas e do exercício físico no metabolismo durante a gravidez e na diabetes gestacional: um estudo translacional

Resumo

Estudos epidemiológicos e experimentais com animais sugeriram que as primeiras experiências nutricionais de um indivíduo; qualquer alteração nutricional uterina, pode afetar a suscetibilidade do feto em desenvolver doenças crônicas relacionadas à Síndrome Metabólica quando adulto, como obesidade, hipertensão, doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2. Esse processo é conhecido como imprinting metabólico da programação fetal (Waterland e Garza, 1999). Baker e colaboradores inicialmente propuseram que os filhos de mães que sofreram alterações metabólicas como desnutrição, obesidade e diabetes maternos nasceram com baixo peso (<2.500g) e associaram esse baixo peso ao nascer com maior risco de intolerância à glicose e doenças cardiovasculares durante a idade adulta (Barker et al., 1993). Tem sido demonstrado que proteínas como a leptina (Jansson et al., 2003), Interleucina-6 (Bowen et al., 2005) e o sistema calicreína-cinina (KKS) (Valdés et al., 2011) são importantes para o desenvolvimento da placenta e do feto durante a gravidez. O KKS é uma cascata enzimática que resulta na liberação de peptídeos de cininas vasoativas. Inclui precursores de cininas conhecidos como cininogênios metabolizados por plasma e calicreína tecidual. As cininas, que interagem com o receptor B2 (B2R), são posteriormente processadas por carbopeptidases para des-Arg9-cininas com maior afinidade pelo receptor B1 (B1R) (Bader, 2009). Uma pletora de estudos apoia a importância do KKS na angiogênese e arteriogênese e na regulação do fluxo sanguíneo, que é particularmente importante no desenvolvimento placentário (Bader, 2009, Valdés et al., 2011, Hillmeister et al., 2011). Consequentemente, alterações no KKS estão associadas à pré-eclâmpsia, um distúrbio associado à gravidez, caracterizado por angiogênese insuficiente (Hoegh et al., 2010). Além disso, mostramos que o KKS também desempenha um papel importante no metabolismo, controlando a homeostase da glicose e aumentando os níveis plasmáticos de leptina (Araújo et al., 2006, Barros et al., 2012, Mori et al., 2008). Em trabalho conjunto anterior, os grupos alemão e brasileiro analisaram filhos de mães após o exercício físico. Descobrimos que a neurogênese no cérebro é reduzida após o exercício, o que pode estar relacionado a um aumento nos níveis de corticosterona na mãe (Wasinski et al., 2016). Nós também encontramos uma diminuição da expressão de B1R, leptina, IL-6 e PIGF (Placental Growth Factor) na placenta (dados não publicados). Para esclarecer o papel do KKS na impressão metabólica, planejamos avaliar o metabolismo de camundongos deficientes no B1R (B1KO) nascidos de mães exercitadas. Pretendemos também imitar o exercício em uma linhagem de trofoblasto tratando as células com cortisol. Além disso, avaliaremos a expressão dos genes KKS na placenta de mães humanas saudáveis e diabéticas, e a resposta ao estresse de células placentárias humanas primárias. (AU)