Dissecção dos mecanismos de modulação do PPAR gama como alvo para o combate ao diabetes e o desenvolvimento da obesidade

Resumo

A obesidade e o diabetes tipo 2 são doenças crônicas caracterizadas pelo aumento de gordura corporal e resistência à insulina. Seus números crescentes de novos casos são considerados alarmantes e, por isso, o desenvolvimento de novas terapias é de grande importância. Neste quadro, os receptores nucleares possuem papel fundamental, sendo alvos de modulação. O PPAR³ é um destes receptores, atuando de forma efetiva na adipogênese e sensibilização à insulina. Diversos estudos apontam que a modulação de suas modificações pós-traducionais resultaria na diminuição de seus efeitos deletérios, proporcionando novas estratégias de controle da sensibilização à insulina e obesidade. Neste projeto, pretendemos desvendar os principais mecanismos de modulação do PPAR³, relacionando os eventos de recrutamento de diferentes correguladores e fosforilação da S273 ou desacetilação de K268 e K293, com a modulação da adipogênese e intolerância à insulina. Através de ferramentas de biologia estrutural (cristalografia por raios-X, NMR e SAXS), de biologia celular (experimentos de transativação, adipogênese, browning e duplo híbrido), de biologia molecular (qPCR, RNAseq) e de técnicas biofísicas (termoforese, anisotropia de fluorescência), procuramos prover o entendimento de aspectos mecanísticos da interação entre PPAR³ com correguladores e CDK5 e/ou SIRT1. Também procuramos desvendar mecanismos moleculares nos quais o PPAR³ regula a adipogênese e o browning. Por fim, através do desenvolvimento de modelos in vitro de organoides que mimetizem o tecido adiposo, pretendemos desenvolver um ensaio fenotípico para a modulação da obesidade pela indução da termogênese. O conjunto de resultados obtidos será de extrema importância para fornecer informações relevantes sobre a real forma de ação do PPAR³, o que poderá levar a novos alvos ainda não explorados para o desenvolvimento de fármacos que sejam endereçados a este receptor, sem a produção de efeitos colaterais. (AU)