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Bioengenharia de células T e NK através de receptores CAR contra infecções fúngicas invasivas

Processo: 18/18538-0
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de dezembro de 2019 - 30 de novembro de 2025
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Thiago Aparecido da Silva
Beneficiário:Thiago Aparecido da Silva
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Pesquisadores associados:Kamilla Swiech Antonietto ; Sandro Gomes Soares
Auxílios(s) vinculado(s):22/14188-0 - Controle da infecção utilizando células NK expressando receptor antigênico quimérico (CAR) específico para Cryptococcus spp, AP.R SPRINT
Bolsa(s) vinculada(s):22/14669-9 - Expressão em macrófagos de receptor antigênico quimérico (CAR) específico para Cryptococcus spp para subverter mecanismos de escape do fungo, BP.PD
22/13035-6 - Geração de construtos de segunda e terceira geração de 2DA6-CAR e expressão em células NK-92 visando o controle da infecção por Paracoccidioides brasiliensis, BP.MS
22/13543-1 - Geração de receptores CAR para o reconhecimento de Paracoccidioides brasiliensis, BP.IC
+ mais bolsas vinculadas 21/02758-4 - Construção de receptores CAR para redirecionar células T e NK no controle da infecção invasiva por Candida albicans, BP.DR
21/07174-0 - Identificação do CAR de maior especificidade pelo Cryptococcus gattii através de células Jurkat, BP.IC
20/16738-2 - Redirecionamento de células T através de receptor CAR para controlar a infecção por Candida albicans, BP.MS
20/11307-3 - Impacto de distintos scFv em GXMR-CAR expresso por linfócitos T na etapa de ativação celular frente a Cryptococcus spp, BP.MS
20/09113-6 - Atividade funcional de células T modificadas com GXMR-CAR expressando a porção intracelular de CD28 ou CD137, no controle da criptococose experimental, BP.MS
19/26074-7 - Bioengenharia de células T e NK através de receptores CAR contra infecções fúngicas invasivas, BP.JP - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Terapia baseada em transplante de células e tecidos  Infecções fúngicas invasivas  Células matadoras naturais  Imunoterapia  Linfócitos T 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:células NK | Células T | Infecções fúngicas invasivas | Receptor antigênico quimérico (CAR) | terapia celular | Imunoterapia

Resumo

As infecções fúngicas invasivas (IFIs) apresentam taxa de mortalidade em patamares iguais ou superiores as taxas ocasionadas pela tuberculose e malária. Dentre as doenças negligenciadas, as IFIs possuem os menores percentuais de investimento financeiro enquanto a tuberculose e malária são os maiores alvos de financiamento. Dentre as IFIs, a candidíase, aspergilose, criptococose e histoplasmose apresentam forte impacto na saúde pública global. A incidência dessas IFIs está relacionada, principalmente, com o estado imunocomprometido de pacientes em diversas situações, no entanto, um dado ainda mais preocupante é a crescente taxa do acometimento de indivíduos imunocompetentes por essas IFIs. Esse fato é decorrente dos fatores de virulência de Cryptococcus spp, C. albicans e H. capsulatum que medeiam o escape/subversão do sistema imunitário do hospedeiro. Nessa situação, os perfis T helper (Th) do tipo 1 (Th1) e 17 (Th17) das células T CD4+, os perfis Tc1 e Tc17 oriundos das células T CD8+ e o efeito citotóxico das células NK, podem ser impedidos de atuarem efetivamente no sítio de infecção. Para contornar esse fato, a atual proposta propõe redirecionar células T e NK através de receptor antigênico quimérico (CAR) para promover a atuação direta dessas células da imunidade no sítio acometido pelas IFIs. Essa estratégia inovadora de terapia celular, no contexto das IFIs, foi iniciada pelos grupos do Dr. Laurence J.N. Cooper e Dr. Pappanaicken Kumaresan que inseriram no CAR o domínio de ligação a carboidrato de Dectina-1 (DectinCAR). O receptor CAR apresenta quatro regiões: (I) domínio de ligação ao alvo; (II) região espaçadora, hinge ou stalk; (III) região transmembrana; (IV) domínio de sinalização citoplasmático. Os pesquisadores citados fizeram a modificação de células T para expressar DectinCAR e demonstraram um efeito terapêutico contra a infecção por Aspergillus fumigatus. Essa estratégia terapêutica foi vivenciada pelo pesquisador responsável da atual proposta que teve a oportunidade de estagiar nesses grupos de pesquisa, com financiamento da FAPESP/BEPE entre os anos de 2017 e 2018, e desenvolveu um receptor CAR tendo Cryptococcus spp como alvo. O conjunto desses fatores suportam o objetivo geral da atual proposta, e a execução desse projeto está delineado em três momentos: (I) utilização da técnica de Phage Display para gerar scFv (fragmento variável de cadeia única) específico para cada uma das espécies fúngicas, neste caso, C. gattii, C. neoformans, C. albicans e H. capsulatum; (II) montagem em vetor lentiviral de CAR específico para cada fungo e, posteriormente, a transdução de células Jurkat para validar o reconhecimento e ativação celular via CAR na presença do alvo; (III) modificação de células T e NK-92 humanas para expressar CAR específico para cada fungo em estudo e, em seguida, avaliar in vitro e in vivo a atividade efetora dessas células bioengenheiradas contra a infecção por C. gattii, C. neoformans, C. albicans ou H. capsulatum. Tendo em vista o embasamento da atual proposta, há evidências contundentes de que a tecnologia do CAR mediará uma resposta efetora das células T e NK diretamente no sítio da infecção afetada pelos fungos em estudo. Portanto, as perspectivas de aplicação clínica esperadas para a atual proposta possuem elevado impacto no meio científico, e determinadas etapas de execução do projeto podem ser alvo de Patente devido a criação de CAR para a terapia celular. (AU)

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Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DOS SANTOS, MATHEUS HENRIQUE; MACHADO, MICHELE PROCOPIO; KUMARESAN, PAPPANAICKEN R.; DA SILVA, THIAGO APARECIDO. Titan Cells and Yeast Forms of Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii Are Recognized by GXMR-CAR. MICROORGANISMS, v. 9, n. 9, . (18/18538-0, 20/09113-6, 19/26074-7, 20/11307-3)
DE CAMPOS, GABRIELA YAMAZAKI; OLIVEIRA, RAQUEL AMORIM; MARTINS OLIVEIRA-BRITO, PATRICIA KELLEN; ROQUE-BARREIRA, MARIA CRISTINA; DA SILVA, THIAGO APARECIDO. Pro-inflammatory response ensured by LPS and Pam3CSK4 in RAW 264.7 cells did not improve a fungistatic effect on Cryptococcus gattii infection. PeerJ, v. 8, . (16/17037-2, 18/21708-5, 18/18538-0, 18/19949-4)
DOS SANTOS, MATHEUS HENRIQUE; MACHADO, MICHELE PROCOPIO; KUMARESAN, PAPPANAICKEN R.; DA SILVA, THIAGO APARECIDO. Modification of Hinge/Transmembrane and Signal Transduction Domains Improves the Expression and Signaling Threshold of GXMR-CAR Specific to Cryptococcus spp.. CELLS, v. 11, n. 21, p. 20-pg., . (18/18538-0, 20/09113-6, 20/11307-3, 19/26074-7)
MARTINS OLIVEIRA-BRITO, PATRICIA KELLEN; DE CAMPOS, GABRIELA YAMAZAKI; GUIMARAES, JULIA GARCIA; DA COSTA, LETICIA SERAFIM; DE MOURA, EDANIELLE SILVA; LAZO-CHICA, JAVIER EMILIO; ROQUE-BARREIRA, MARIA CRISTINA; DA SILVA, THIAGO APARECIDO. Adjuvant Curdlan Contributes to Immunization against Cryptococcus gattii Infection in a Mouse Strain-Specific Manner. VACCINES, v. 10, n. 4, p. 26-pg., . (19/13979-1, 19/09261-8, 18/18538-0, 19/09260-1, 18/19949-4, 16/04877-2, 18/21708-5, 19/26074-7)
SILVA, THIAGO APARECIDO DA; HAUSER, PAUL J.; BANDEY, IRFAN; LASKOWSKI, TAMARA; WANG, QI; NAJJAR, AMER M.; KUMARESAN, PAPPANAICKEN R.. Glucuronoxylomannan in the Cryptococcus species capsule as a target for Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy. CYTOTHERAPY, v. 23, n. 2, p. 119-130, . (16/04877-2, 18/18538-0, 16/23044-1)
DA SILVA, THIAGO APARECIDO. CAR T cell-therapy for infectious diseases with emphasis on invasive fungal infections. THERAPEUTIC DELIVERY, v. 12, n. 9, p. 4-pg., . (18/18538-0)
BARBOZA, BRUNO RAFAEL; THOMAZ, SANDRA MARIA DE OLIVEIRA; DE CARVALHO, AIRTON; ESPREAFICO, ENILZA MARIA; MIYAMOTO, JACKSON GABRIEL; TASHIMA, ALEXANDRE KEIJI; CAMACHO, MAURICIO FROTA; ZELANIS, ANDRE; ROQUE-BARREIRA, MARIA CRISTINA; DA SILVA, THIAGO APARECIDO. ArtinM Cytotoxicity in B Cells Derived from Non-Hodgkin's Lymphoma Depends on Syk and Src Family Kinases. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 24, n. 2, p. 24-pg., . (16/04877-2, 18/18538-0, 18/21708-5, 19/05867-9, 17/20106-9)

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