Efeito modulador de TORID sobre a ativação patológica do inflamassoma: uma abordagem genética

Resumo

O infllammasoma é um complexo citosólico responsável pela liberação das citocinas inflamatórias IL-1ß e IL-18 em resposta a estímulos microbiano e/ou de estresse celular. Embora desempenhe um papel central na primeira linha de defesa e na indução de inflamação e da imunidade adaptativa, ele também pode estar envolvido na inflamação crônica e no dano tecidual e, portanto, contribuir para a maioria das doenças comuns na população geral, como câncer, doenças autoimunes, neurológicas, cardiovasculares e metabólicas. Variantes genéticas específicas em componentes ou reguladores do inflamassoma têm sido associados a essas doenças como fatores de suscetibilidade/proteção, enfatizando a contribuição do complexo na patogênese delas, e sugerindo o uso terapêutico de inibidores do inflamassoma disponíveis comercialmente. Descobertas recentes mostraram que o canal de cátions intracelular TORID é um regulador chave da ativação do inflamassoma, e a sua inibição ou ausência otimizaria uma resposta imunitária mediada por células T CD8 +, desencadeando a activação do inflamassoma. Nesse projeto propomos descrever a função reguladora do TORID na ativação do inflamassoma, por meio de uma abordagem genética. Portanto, iremos: (1) avaliar a contribuição de variantes do gene TORID na predisposição e/ou prognóstico das doenças mediadas por células T CD8+; (2) caracterizar o impacto das variantes do TORID na ativação do inflamassoma; (3) verificar o efeito do BayK8644, um recém descrito inibidor da TORID, na ativação do inflamassoma em células de pacientes com doenças mediadas por células T CD8 +. Desta forma esperamos identificar variantes genéticas funcionais no TORID, com efeito modulatório sobre a ativação do inflamassoma e relaciona-las com a incidência e/ou gravidade de específicas doenças, infecciosas ou estéreis. (AU)