Transcriptoma tumoral revela alta expressão de IL-8 em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com menor área de músculos peitorais e redução da sobrevida

Resumo

A caquexia é uma síndrome caracterizada por uma perda contínua de massa muscular esquelética associada a prognóstico desfavorável em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP). No entanto, os biomarcadores prognósticos de caquexia em CPCNP ainda são desconhecidos. Desta forma, analisamos imagens de tomografia computadorizada (TC) e dados do transcriptoma tumoral para identificar biomarcadores de caquexia potencialmente secretados (BCPS) em pacientes com CPCNP com baixa muscularidade. Nós integramos características radiômicas (músculo peitoral, esterno e décima vértebra torácica (T10)) a partir de TC de 89 pacientes com CPCNP, o que nos permitiu identificar um índice para o rastreamento da muscularidade. Em seguida, uma análise de secretoma baseado no transcriptoma tumoral destes pacientes (conjunto de descoberta) foi avaliada para identificar potenciais biomarcadores de caquexia em pacientes com baixa muscularidade. O valor prognóstico desses biomarcadores para predizer recorrência tumoral e sobrevida foi confirmado usando dados de expressão de oito conjuntos de dados de câncer de pulmão (conjunto de validação). Finalmente, mioblastos C2C12 diferenciados em miotubos foram utilizados para avaliar a capacidade do biomarcador selecionado, interleucina (IL) -8, na indução de atrofia de células musculares. Foram identificados 75 transcritos com expressão aumentada em pacientes com baixa muscularidade, que incluíam IL-6, CSF3 e IL-8. Além disso, identificamos NCAM1, CNTN1, SCG2, CADM1, IL-8, NPTX1 e APOD como BCPS no secretoma tumoral. Estes BCPS foram capazes de distinguir pior e melhor prognóstico (recorrência e sobrevivência) em pacientes com CPCNP. A IL-8 foi confirmada como preditora de pior prognóstico em todos os conjuntos de validação. Ensaios "in vitro" revelaram que a IL-8 promoveu a atrofia de miotubos C2C12. Assim, concluímos que tumores de pacientes com baixa muscularidade apresentaram um conjunto de genes regulados positivamente que codificam proteínas secretadas, incluindo citocinas pró-inflamatórias, que predizem uma pior sobrevida global no CPNPC. Entre os genes altamente expressos, a expressão de IL-8 no tecido tumoral foi associada a pior prognóstico em CPCNP, e a IL-8 recombinante foi capaz de desencadear atrofia em miotubos C2C12. (AU)