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Alterações de morfologia e dinâmica mitocondriais no câncer: compreensão da biologia tumoral e prospecção de novos alvos terapêuticos

Resumo

O melanoma é um tipo de tumor que têm origem nos melanócitos que apresentam predisposição ao acúmulo de danos ao DNA, resultando em mutações genéticas que favorecem sua malignidade, como o estímulo ao crescimento de vasos sanguíneos, evasão da resposta imune, invasão tumoral e metástase. Apesar de potencialmente curável em alguns casos, o melanoma maligno é um tipo agressivo de câncer, com alta taxa de mortalidade e elevada resistência ao tratamento convencional. Algumas mutações em genes de vias de sinalização já são bem conhecidas no melanoma humano, entre elas em B-Raf, N-Ras e c-Kit. A oncoproteína mutada BRAF (V600E) é a alteração genética mais prevalente nesse tipo de câncer (> 50%) e resulta em ativação constante de BRAF que confere vantagens proliferativas às celulas de melanoma. Dentre os recentes avanços terapêuticos para o tratamento do melanoma está a terapia alvo-dirigida (targeted therapy). Nesse sentido surgiram os inibidores de BRAF, sendo o vemurafenibe o mais conhecido. A significativa regressão tumoral aliada à melhora da sobrevida de pacientes com melanoma com mutação em BRAF em resposta ao tratamento com vemurafenibe mostra claramente o papel essencial da ativação desse oncogene na manutenção do melanoma. Entretanto, a maioria dos pacientes tratados com vemurafenibe apresenta reincidência do melanoma letal resistente à droga, sendo que a compreensão dos mecanismos de resistência, bem como meios para preveni-la ou reverte-la são de fundamental importância. Dessa forma, neste projeto avaliaremos a susceptibilidade de melanoma humano com as mutações BRAF e NRAS ao vemurafenibe, e estudaremos comparativamente as alterações induzidas pela inibição de BRAF na morfologia e dinâmica mitocondriais em ambos os modelos a fim de avançar no conhecimento da biologia tumoral nestes tipos de câncer. Os resultados obtidos ainda permitirão para a prospecção de novos alvos terapêuticos e possíveis terapias combinadas para aumentar o sucesso da resposta à terapia alvo-dirigida e tornar responsivas células de melanomas resistentes ao vemurafenibe. (AU)

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Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
COLTURATO-KIDO, CARINA; LOPES, RAYSSA M.; MEDEIROS, HYLLANA C. D.; COSTA, CLAUDIA A.; PRADO-SOUZA, LAURA E. L.; FERRAZ, LETICIA S.; RODRIGUES, TIAGO. nhibition of Autophagy Enhances the Antitumor Effect of Thioridazine in Acute Lymphoblastic Leukemia Cell. LIFE-BASEL, v. 11, n. 4, . (16/07367-5, 18/25747-5)
ESTEVES, GABRIELA NOHEMI NUNEZ; FERRAZ, LETICIA SILVA; ALVAREZ, MARCELA MACIEL PALACIO; DA COSTA, CLAUDIA ALVES; LOPES, RAYSSA DE MELLO; TERSARIOL, IVARNE LUIS DOS SANTOS; RODRIGUES, TIAGO. BRAF and NRAS mutated melanoma: Different Ca2+ responses, Na+/Ca2+ exchanger expression, and sensitivity to inhibitors. Cell Calcium, v. 90, . (18/25747-5, 16/07367-5, 15/03964-6)
COSTA, CLAUDIA A.; LOPES, RAYSSA M.; FERRAZ, LETICIA S.; ESTEVES, GABRIELA N. N.; DI IORIO, JULIANA F.; SOUZA, ALINE A.; DE OLIVEIRA, ISADORA M.; MANARIN, FLAVIA; JUDICE, WAGNER A. S.; STEFANI, HELIO A.; et al. Cytotoxicity of 4-substituted quinoline derivatives: Anticancer and antileishmanial potential. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 28, n. 11, . (16/04289-3, 18/25747-5, 16/25112-4, 17/24821-4, 14/02205-1)
JUDICE, WAGNER A. S.; FERRAZ, LETICIA SILVA; LOPES, RAYSSA DE MELLO; VIANNA, LUAN DOS SANTOS; SIQUEIRA, FABIO DA SILVA; DI IORIO, JULIANA F.; DALZOTO, LAURA DE AZEVEDO MAFFEIS; TRUJILHO, MARIANA NASCIMENTO ROMERO; SANTOS, TAIZ DOS REIS; MACHADO, MAURICIO F. M.; et al. Cysteine proteases as potential targets for anti-trypanosomatid drug discovery. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 46, . (18/25747-5, 16/25112-4, 19/05936-0)
RODRIGUES, TIAGO; FERRAZ, LETICIA SILVA. Therapeutic potential of targeting mitochondrial dynamics in cancer. Biochemical Pharmacology, v. 182, . (18/25747-5)
FERRAZ, LETICIA SILVA; DA COSTA, RENATA TORRES; DA COSTA, CLAUDIA ALVES; JOAO RIBEIRO, CESAR AUGUSTO; ARRUDA, DENISE COSTA; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI; RODRIGUES, TIAGO. Targeting mitochondria in melanoma: Interplay between MAPK signaling pathway and mitochondrial dynamics. Biochemical Pharmacology, v. 178, . (18/11972-7, 18/25747-5, 17/04926-6, 15/25541-0)

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