Mecanismos moleculares de ação das integrinas durante a progressão tumoral e o desenvolvimento de metástases: uma abordagem intercelular

Resumo

Integrinas são receptores heterodiméricos de superfície celular que conectam as células à matriz extracelular (MEC) e controlam diversos processos como a migração celular, a organização do citoesqueleto, a polaridade celular, a atividade de metaloproteases, a síntese de colágeno e a direção da migração. O padrão de expressão de integrinas pode estar muito alterado em células que sofreram transformação tumoral quando comparado ao de células normais. A sinalização mediada por integrinas modula também a resposta disparada pela ativação de receptores de fatores de crescimento como o VEGF, resultando em sinais pró- ou anti-angiogênicos dependendo da via envolvida. Desta forma, as integrinas vem sendo estudadas como possíveis alvos de inibição farmacológica para o tratamento do câncer e para prevenção de metástases. No entanto, apesar dos excelentes resultados em ensaios pré-clínicos, os inibidores de integrinas não foram bem sucedidos em testes clínicos, provavelmente pelo limitado conhecimento dos mecanismos moleculares de ação destes receptores. Neste projeto, pretende-se contribuir para a ampliação do conhecimento do papel das integrinas, principalmente as integrinas avb3 e a2b1, na cascata metastática. Serão utilizados modelos in vitro de co-cultura que mimetizem o extravasamento de células tumorais da corrente circulatória e duas desintegrinas bem caracterizadas como ligantes específicos destes receptores. Além dos ensaios convencionais, propomos a utilização de um sistema de co-cultura quasi-vivo, que permitirá adicionar complexidade ao ensaio, propiciando condições mais próximas das condições dos experimentos in vivo. Serão realizados estudos funcionais, morfológicos e bioquímicos visando também uma possível descoberta de novos alvos passíveis de intervenção farmacológica para prevenção ou tratamento de metástases. (AU)