Câncer na infância - predisposição genética e mecanismos de origem

Resumo

O câncer representa no Brasil a principal causa de morte por doença entre crianças e adolescentes e embora cerca de 80% desses pacientes tenham atualmente sobrevida superior a 5 anos, essa população provavelmente sofrerá graves efeitos adversos em consequência do tratamento recebido e tumores subsequentes. Os cânceres na infância apresentam perfil biológico distinto de tumores de adultos, dificultando a transposição do conhecimento existente, uma vez que sua patogênese é intrinsecamente associada aos processos de organogênese, crescimento tecidual e maturação. Tumores pediátricos apresentam curta janela temporal para seu desenvolvimento, fato que está refletido na baixa frequência observada de mutações somáticas. Esse cenário indica mecanismos de origem dissimilares entre tumores pediátricos e de adultos, ressaltando o papel de mutações germinativas na predisposição ao câncer, assim como de modificações epigenéticas induzidas por exposições ambientais. A prevalência e o espectro de mutações em genes relacionados à predisposição a câncer permanecem pouco explorados no câncer pediátrico. Adicionalmente, poucos fatores ambientais foram associados de maneira significativa à gênese de tumores pediátricos. A hipótese de origem da saúde e da doença no desenvolvimento (DOHAD) propõe um modelo pelo qual exposições ambientais ocorridas durante o desenvolvimento pré/perinatal aumentariam a susceptibilidade ao câncer na infância, não pela indução de mutações genéticas, mas pela reprogramação do epigenoma. O objetivo primário deste projeto é a investigação do espectro de fatores genéticos e epigenéticos potencialmente associados à predisposição ao câncer pediátrico - (epi)mutações germinativas - e à transformação e progressão tumoral - (epi)mutações somáticas. Dois subgrupos principais serão estudados utilizando sequenciamento de exoma completo e análise de metilação de DNA (DNAm): tumores embrionários, que apresentam manifestação muito precoce, e tumores pediátricos presentes em pacientes com sinais/sintomas clínicos adicionais, como dismorfismos, anomalias congênitas e deficiência intelectual. Também propomos um estudo-piloto para averiguar se existem alterações epigenômicas em uma pequena coorte de pacientes gerados por fertilização in vitro que desenvolveram câncer na infância. (AU)