Aplicação de imunomoduladores, via reconhecimento de carboidratos, como agentes terapêuticos: do mecanismo de ação à imunoterapia

Resumo

A linha de investigação sobre o reconhecimento de carboidratos e suas repercussões biológicas é explorada pelo Laboratório de Imunoquímica e Glicobiologia, tendo a lectina de planta ArtinM, e duas lectinas de Toxoplasma gondii (TgMIC1 e TgMIC4; TgMICs) e uma lectina de Paracoccidioides brasiliensis (paracoccina, PCN) como os principais alvos de estudo. As lectinas ArtinM, PCN e TgMICs na forma nativa tem sido extensamente avaliado, e a relevância da atividade biológicas dessas lectinas levou-nos a expressá-las heterologamente, e constatamos que a forma recombinante reproduz diversas atividades desempenhadas pela lectina nativa correspondente. A lectina ArtinM, encontrada no extrato salino da semente de Artocarpus heterophyllus (jaca), apresenta especificidade de ligação a manotriose Man± 1-3 [Man± 1-6] Man, enquanto a PCN, localizada na superfície de células leveduriformes de P. brasiliensis, apresenta como ligante a N-acetilglicosamina e quitina. As lectinas TgMICs são encontradas na região apical do parasito, e TgMIC1 e TgMIC4 ligam-se respectivamente a ±2-3-sialil lactosamina e ²1-3- ou ²1-4-galactosamina. Os efeitos exercidos por essas lectinas em células da imunidade inata decorrem da interação com glicoproteínas de membrana, como os receptores do tipo Toll-like (TLR) 2 e/ou TLR4. Esses receptores glicosilados, presentes em células da imunidade inata, ao serem reconhecidos por essas lectinas medeiam a produção de mediadores pró-inflamatórios, como IL-12 e IFN-³, que direciona a imunidade adaptativa para o eixo Th1. Esse é o mecanismo principal pelo qual a ArtinM, PCN e TgMICs desencadeiam sua atividade imunomoduladora, com a administração dessas lectinas repercutindo em proteção ao hospedeiro contra patógenos intracelulares. Nosso grupo além de explorar as lectinas como agente imunomodulador na aplicação terapêutica, principalmente contra infecções fúngicas sistêmicas, também avalia o papel de PCN e TgMICs na biologia do patógeno e na relação patógeno-hospedeiro. Essas linhas de estudo estão em constante avanço pelo grupo e a atual proposta pretende ampliar a descrição dos mecanismos envolvidos na atividade imunomoduladora de ArtinM, PCN e TgMICs, e suas aplicações como agentes imunoterapêuticos. Nesse intuito, a atual proposta propõe oito Planos de Atividades que resumidamente visam os seguintes avanços no campo investigativo: (I) estabelecer a lectina ArtinM como um modelo de estudo para o efeito imunomodulador via reconhecimento de carboidrato, e demonstrar a aplicação dessa lectina como agente imunomodulador na terapia de infecções fúngicas sistêmicas; (II) estabelecer a PCN como fator de virulência do fungo Paracoccidioides brasiliensis e sua atuação na resistência aos mecanismos de defesa do hospedeiro, além disso validar a PCN como um alvo terapêutico, diagnóstico ou vacinal frente a Paracoccidioidomicose; (III) esclarecer os mecanismos intracelulares desencadeados pelas TgMICs, via interação com TLR2 e TLR4, sobre as células da imunidade inata, e validar o papel dessas lectinas na biologia do Toxoplasma gondii durante a interação com o hospedeiro. (AU)