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Barreira hematoencefálica: um novo paradigma no tratamento da hipertensão

Processo: 18/14544-6
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de junho de 2019 - 31 de agosto de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Lisete Compagno Michelini
Beneficiário:Lisete Compagno Michelini
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores principais:
Alison Colquhoun ; Vagner Roberto Antunes
Pesquisadores associados: Gustavo Santos Masson ; Joseph Francis ; Song T. Yao
Bolsa(s) vinculada(s):22/14337-6 - Efeitos da hipertensão renovascular e do treinamento físico na permeabilidade e alterações ultraestruturais da barreira hematoencefálica., BP.DR
23/03054-6 - Micróglia na modulação da funcionalidade da barreira hematoencefálica durante a instalação da hipertensão espontânea, BP.DD
22/07465-8 - Micróglia na modulação dos efeitos deletérios da hipertensão sobre a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE): efeitos do treinamento aeróbio, BP.PD
+ mais bolsas vinculadas 21/12498-0 - Angiotensina II (Ang II) e micróglia modulam a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) induzida pela Hipertensão: efeitos benéficos do treinamento físico, BP.PD
19/23660-2 - Microglia na modulação dos efeitos deletérios da hipertensão sobre a permeabilidade da Barreira Hematoencefálica (BHE): efeitos do treinamento aeróbio, BP.PD
19/26620-1 - Capacitação de Alunos de Graduação em Técnicas de Pesquisa em Fisiologia Cardiovascular e do Esforço., BP.TT
17/22156-3 - Efeitos da insuficiência cardíaca e do treinamento aeróbio sobre a integridade da barreira hematoencefálica em áreas de controle autonômico: Mecanismos envolvidos no transporte paracelular e transcelular., BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Microglia  Angiotensina II  Hipertensão  Treinamento aeróbio  Fisiologia cardiovascular 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:angiotensina II | barreira hematoencefélica | hipertensão | microglia | trancitose e transporte paracelular | treinamento aeróbio | Fisiologia Cardiovascular

Resumo

A disfunção autonômica resultando em ativação do sistema renina-angiotensina plasmático e tecidual é um dos principais condicionantes dos efeitos deletérios da hipertensão arterial. Em áreas encefálicas de controle autonômico a elevada disponibilidade de angiotensina II (Ang II) ativa diversas vias de sinalização intracelular as quais aumentam a atividade neuronal resultando na simpatoexcitação característica de hipertensão neurogênica. Além dos efeitos da Ang II sintetizada localmente ou circulante (agindo em receptores localizados no endotélio de vasos encefálicos), Stern e cols. identificaram recentemente em hipertensos crônicos lesão da barreira hematoencefálica (BHE) em áreas autonômicas, o que permitia o acesso de Ang II plasmática a essas áreas normalmente protegidas pela barreira, potencializando seus efeitos deletérios. Frente a estes achados e sendo nossa linha de pesquisa voltada à identificação e à correção dos mecanismos centrais desencadeantes da disfunção autonômica na hipertensão, buscamos avaliar a inter-relação entre BHE e controle autonômico. Em SHR (melhor modelo experimental de hipertensão primária ou neurogênica) verificamos que; i) a disfunção da BHE e o desequilíbrio autonômico estão ausentes na fase pré-hipertensiva, mas manifestos na fase crônica da hipertensão, ii) o treinamento aeróbio iniciado nesta fase era eficaz em corrigir a disfunção da BHE e o desequilíbrio autonômico, iii) esses efeitos eram bloqueados pela infusão intracerebroventricular simultânea da Ang II (Buttler et al, 2017). Não há na literatura informações sobre os mecanismos pelos quais a hipertensão e/ou a Ang II prejudicam o funcionamento da BHE e muito menos se sabe sobre a potencialidade do treinamento aeróbio em corrigir a lesão da BHE, o que pretendemos investigar neste projeto. BHE é uma barreira seletiva entre a circulação sistêmica e o sistema nervoso central formada por um sistema celular complexo composto por células endoteliais fortemente unidas por junções oclusivas (limitantes do transporte paracelular, permitindo apenas a transcitose), membrana basal, pericitos e podócitos dos astrócitos (que envolvem os capilares cerebrais) A micróglia, embora não participando estruturalmente da BHE, modifica sua função pela síntese/liberação local de citocinas pró-inflamatórias, principalmente em estádios hipertensivos. É nossa hipótese de trabalho que a hipertensão e/ou a Ang II lesam a BHE enquanto que o treinamento aeróbio corrige sua disfunção por alterar a expressão de um (ou mais) constituintes da BHE, a inter-relação entre os mesmos e/ou os mecanismos de transporte paracelular e transcelular entre o plasma e o parênquima cerebral. São, portanto, nossos objetivos avaliar em áreas autonômicas (núcleo paraventricular do hipotálamo, núcleo do trato solitário e bulbo rostroventrolateral) de SHR e respectivos controles os efeitos da elevada pressão, da disponibilidade de Ang II e do treinamento aeróbio sobre: 1) a permeabilidade da BHE, 2) a expressão genica/proteica dos diferentes constituintes da BHE, 3) a estrutura e ultraestrutura da BHE, 4) a funcionalidade da BHE em alterar o transporte paracelular e a transcitose, 5) o simultâneo controle autonômico da circulação. Ainda para se investigar se as alterações induzidas pelo treinamento são específicas aos SHR ou generalizadas na hipertensão arterial, analisaremos a permeabilidade, a expressão/funcionalidade dos constituintes da BHE e os mecanismos de transporte endotelial em um modelo de hipertensão secundária- a hipertensão renovascular 2 Rins-1 Clip.A importância deste projeto reside no fato de desconhecermos o papel desempenhado pela BHE na adequada perfusão do Sistema Nervoso Central, as consequências determinadas pela presença de lesão na hipertensão crônica, bem como podermos identificar uma conduta terapêutica para melhorar/reverter seus efeitos deletérios, com benefícios substanciais aos portadores de hipertensão. (AU)

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Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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GONCALVES, LIVIA DE SOUZA; SALES, LUCAS PEIXOTO; SAITO, TIEMI RAQUEL; CAMPOS, JULIANE CRUZ; FERNANDES, ALAN LINS; NATALI, JOSE; JENSEN, LEONARDO; ARNOLD, ALEXANDRE; RAMALHO, LISLEY; BECHARA, LUIZ ROBERTO GRASSMANN; et al. Histidine dipeptides are key regulators of excitation-contraction coupling in cardiac muscle: Evidence from a novel CARNS1 knockout rat model. REDOX BIOLOGY, v. 44, . (17/16540-5, 13/14746-4, 17/11142-1, 13/07937-8, 17/13552-2, 19/24899-9, 18/14544-6, 19/25032-9, 14/11948-8, 20/04006-7)
FABRICIO, MAYARA F.; JORDAO, MARIA T.; MIOTTO, DANYELLE S.; RUIZ, THALLES F. R.; VICENTINI, CARLOS A.; LACCHINI, SILVIA; SANTOS, CARLOS FERREIRA; MICHELINI, LISETE C.; AMARAL, SANDRA L.. Standardization of a new non-invasive device for assessment of arterial stiffness in rats: Correlation with age-related arteries' structure. METHODSX, v. 7, . (18/14544-6, 14/23229-6, 15/03965-2, 17/00509-1)
RAQUEL, HIVINY DE ATAIDES; PEREGO, SANY M.; MASSON, GUSTAVO S.; JENSEN, LEONARDO; COLQUHOUN, ALISON; MICHELINI, LISETE C.. Blood-brain barrier lesion-a novel determinant of autonomic imbalance in heart failure and the effects of exercise training. Clinical Science, v. 137, n. 15, p. 18-pg., . (18/14544-6, 17/22156-3)
CANDIDO, VANESSA B.; PEREGO, SANY M.; CERONI, ALEXANDRE; METZGER, MARTIN; COLQUHOUN, ALISON; MICHELINI, LISETE C.. Trained hypertensive rats exhibit decreased transcellular vesicle trafficking, increased tight junctions' density, restored blood-brain barrier permeability and normalized autonomic control of the circulation. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 14, p. 14-pg., . (18/14544-6)

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