Descoberta de drogas, tendo como alvo a poliglutamilação, em doenças neurodegenerativas

Resumo

As doenças neurodegenerativas (DE) resultam da perda gradual e progressiva das células neurais, levando à disfunção do sistema nervoso. À medida que a era do envelhecimento da sociedade se aproxima, um número cada vez maior de pessoas sofre com ND. No entanto, atualmente não existem medicamentos eficazes para curar essas doenças. As contínuas falhas nos rastros clínicos de drogas de ND que visam as marcas patológicas chamam um alvo alternativo para a descoberta de drogas. Estudos recentes relacionaram a disrupção de microtúbulos na doença de Alzheimer (DA), o DE de maior prevalência para uma nova modificação pós-tradução de proteína poliglutamilação. Sua atividade ectópica desencadeia a ruptura dos microtúbulos nos dendritos e a subsequente perda de espinhas dendríticas, que constituem as sinapses. Notavelmente, o aumento da poliglutamilação devido à disfunção de sua enzima catabólica Nna1 é subjacente à neurodegeneração de camundongos mutantes da degeneração da célula de Purkinje (pcd). Uma pesquisa em andamento no laboratório do Dr. Huiyuan Wu na TJU é identificar os possíveis alvos para tratar o ND causado pela hiperglutamilação. A Dra. Ana Marisa Chudzinski-Tavassi, do Instituto Butantan, está há muito tempo interessada na descoberta de drogas antitumorais que visam as vias de morte celular. Seu grupo recentemente desenvolveu um conjunto de novas moléculas exógenas e derivados peptídicos sintéticos visando o sistema hemostático e alguns deles já estão em diferentes fases do processo de desenvolvimento de drogas. Além da hemostase, algumas moléculas também podem modular outros sistemas biológicos, como o sistema imunológico, as vias de sobrevivência ou morte, e até mesmo a regeneração tecidual ou efeitos citoprotetores. Vários peptídeos derivados estão sendo usados para elucidar potenciais alvos moleculares e vias de sinalização. No projeto colaborativo, exploraremos a poliglutamilação como alvo para o tratamento de neurodegeneração com os peptídeos sintéticos desenvolvidos pelo grupo do Dr. Tavassi que mostram os efeitos de prevenção da morte celular.As seguintes experiências serão conduzidas no Laboratório do Dr. Wu: 1) Examinar suas atividades na inibição da atividade da poliglutamilase usando um ensaio in vitro; 2) Avaliar se os tratamentos poupam ou melhoram a morte neuronal em camundongos pcd utilizando lâminas de cultura; 3) Analisar a via de morte celular em que esses peptídeos estão envolvidos para compreender o mecanismo molecular da morte neuronal devido à pirido- piramilação.As seguintes atividades de intercâmbio são propostas para assegurar o progresso adequado das atividades do projeto: (1) discussão extensiva sobre as propriedades farmacêuticas dos peptídeos candidatos e determinação de protocolos e dados a serem coletados para os interesses de cada parte; (2) discutir o progresso do projeto e protocolos alternativos, se necessário; (3) analisar e resumir os resultados, discutindo a possibilidade e formato de publicação, e / ou utilizando os resultados para futuras oportunidades de financiamento. Além da colaboração de pesquisa, cada co-requerente terá oportunidades de intercâmbio para organizar as atividades, a fim de ampliar o impacto da instituição parceira na comunidade científica local. A Plataforma de Ciências da Saúde na Universidade de Tianjin está equipada com instrumentos de última geração para apoiar esta pesquisa, incluindo instalações de cultura celular, micrótomo / criostato e microscopia confocal. A pesquisa será apoiada pelo financiamento da FASEP para o gropu da Dr. Tavassi e parte do fundo de start-up para o Dr. Wu. Esta proposta, abrirá caminho para oportunidades adicionais de financiamento que apoiem colaborações internacionais, como BRICS, doações NSFC (National Natural Science Foundation da China) para colaboração internacional, e também atrairá financiamento que apoie a descoberta de drogas de indústrias, fundações e financiamento governamental de categorias específicas. (AU)