Células-tronco tumorais como alvo estratégico no tratamento do câncer de mama triplo-negativo

Resumo

Células tronco tumorais (CSCs) são células indiferenciadas presentes na massa heterogênea de tumores, que contribuem para a manutenção tumoral através da habilidade de se autorrenovar e promover a repopulação de células. CSCs geralmente não respondem a tratamentos convencionais como quimio e radioterapia, que destroem células tumorais altamente proliferativas e requerem oxigênio para atuar. Assim, CSCs são capazes de sobreviver às terapias em estado quiescente, e sob condições favoráveis do nicho poderão recapitular o fenótipo original do tumor e garantir a sua disseminação. Algumas proteínas reguladoras do desenvolvimento embrionário tornam-se inapropriadamente aumentadas no organismo adulto durante a tumorigênese para dar suporte à autorrenovação de CSCs. Cripto-1 (CR1) é uma proteína altamente expressa em células tronco embrionárias, estimulando o seu crescimento, e induzindo angiogênese e transição epitélio-mesênquima, que são eventos intimamente ligados à transformação maligna. CR1 é encontrado altamente re-expresso em diversos tipos de carcinomas humanos, e sua atividade torna-se significantemente aumentada em condições de hipóxia. O envolvimento de CR1 na reprogramação de células de câncer de mama diferenciadas em CSCs tem sido associado ao subtipo mais agressivo desta doença, o triplo-negativo (TNBC), que geralmente desenvolve resistência a tratamentos, muito provavelmente pela presença aumentada de CSCs. Considerando que essa resistência deva ocorrer porque CSCs geralmente encontram-se na fase quiescente do ciclo celular e em regiões de hipóxia, propomos neste trabalho novas estratégias de tratamento do TNBC que destruam CSCs e/ou as sensibilizem às terapias convencionais. Através do uso de modelos biológicos adequados e tecnologias atuais e relevantes, planejamos inibir o papel regulatório de CR1 em TNBC e reverter o estado quiescente de CSCs, induzindo essas células a entrarem no ciclo celular e se diferenciarem. Acreditamos que a associação dessas estratégias à reoxigenação do ambiente hipóxico tumoral contribuirá potencialmente para a melhora da resposta de TNBC aos tratamentos disponíveis atualmente na clínica. (AU)