Influência das alterações das células estromais mesenquimais multipotentes da medula óssea na fisiopatologia e progressão das neoplasias mieloproliferativas BCR-ABL1-

Resumo

As neoplasias mieloproliferativas (NMP) são desordens hematológicas caracterizadas por aumento da proliferação celular e acúmulo de células mielóides maduras e precursoras na medula óssea e no sangue periférico independentemente de estímulos de citocinas e fatores de crescimento. A descoberta de mutações genéticas associadas ao desenvolvimento dessas desordens, a partir de 2005, tem contribuído para a elucidação da fisiopatologia das NMP. Entretanto, apesar dos conhecimentos acumulados na última década, os mecanismos celulares e moleculares envolvidos no desenvolvimento e progressão das NMP para mielofibrose e leucemia mielóide aguda (LMA) precisam ser elucidados.Recentemente, as NMP foram consideradas doenças pré-leucêmicas onco-inflamatórias e caracterizam-se por apresentar atividade inflamatória exacerbada. Este estado inflamatório, principalmente a ativação da via do interferon, parece ser crucial para retardar a progressão dessas neoplasias, mas contribui para o aumento do risco de trombose e morbidade nos pacientes. Apesar da hematopoese desregulada presente nas NMP ser atribuída principalmente às alterações moleculares (mutações genéticas) na célula-tronco hematopoética (CTH), as anormalidades do sistema imune e das células do microambiente medular parecem contribuir para o desenvolvimento dessas doenças. O microambiente estromal da medula óssea é composto por matriz extracelular e células especializadas, com destaque para as células estromais mesenquimais multipotentes (MSC), que garantem a manutenção do potencial de auto-renovação e o pool das CTH. As MSC contribuem para a quiescência das CTH, protegendo-as de estímulos pró-apoptóticos e da diferenciação. Assim sendo, as MSC podem induzir as CTH pré-leucêmicas a permanecerem quiescentes ou a proliferarem, o que no segundo caso resultaria no surgimento das células tronco leucêmicas e na progressão das MPN para falência medular (mielofibrose) ou leucemia mielóide aguda.Diante disso, nossa hipótese é a de que alterações do perfil imunomodulatório das MSC, bem como as anormalidades funcionais do nicho medular hematopoético contribuem para a fisiopatologia e progressão das NMP. Especulamos que as MSC modulam o nicho hematopoético por meio da liberação de citocinas, mediadores lipídicos e fatores de crescimento, que alteram o funcionamento e a estrutura do microambiente medular, favorecendo a neoangiogênese e surgimento do clone leucêmico ("leukemia stem cell").O presente projeto avaliará o potencial imunomodulador, pro-angiogênico e anti- clonogênico do nicho hematopoético medular e das MSC nas NMP em pacientes e no modelo murino de PV que progride para MF. O objetivo é estabelecer a relação entre as anormalidades do microambiente hematopoético e a fisiopatologia e a progressão das NMP. Estes conhecimentos auxiliarão no futuro o desenho de nova estratégia terapêutica, tendo como alvo o nicho hematopoético, que seja eficaz para o tratamento da fase pré-leucêmica das MPN e que impeça a progressão da doença. (AU)