Identificação de novos tratamentos antimaláricos através de uma abordagem de "reposicionamento de fármacos" centrada no alvo

Resumo

A evolução de parasitas de malária resistentes a fármacos e a escassez de novos tratamentos, salientam a necessidade de novos antimaláricos. No entanto, o desenvolvimento de um novo fármaco é um processo longo e dispendioso, devido aos gargalos nas fases de descoberta e desenvolvimento terapêutico. "Reposicionamento de fármacos", é a aplicação de compostos conhecidos e aprovados que são redirecionados para o tratamento de novas indicações e representa a transição mais rápida da bancada para o paciente, dado que o fármaco está prontamente disponível para ensaios clínicos. O nosso grupo vem usando este paradigma para identificar novos tratamentos contra a malária. Primeiramente, produzimos uma lista de potenciais alvos terapêuticos de malária (proteínas) com base em critérios definidos, utilizando bases de dados de genomas (TDR Targets, PlasmoDB). Posteriormente, as sequências das proteínas selecionadas como alvos candidatos são utilizadas para interrogar diferentes plataformas que disponibilizam dados sobre as drogas e seus alvos, nomeadamente, Drug Bank, STITCH e Therapeutic Targets Database (TTD). Esse processo permite identificar alvos homólogos de outros organismos, contra os quais já existem fármacos aprovados. Os alvos identificados são então sujeitos a posteriores filtros, incluindo alinhamento "pairwise", análise de conservação de regiões funcionais, análise de espaço químico, análise de componentes principais (PCA) e "Quantitative Structure Analyses Relationship" (QSAR). Como resultado, é gerada uma lista de compostos com alta probabilidade de eficácia contra esses alvos. A eficácia "real" destes compostos é, em seguida, avaliada in vitro e drogas que apresentam boa atividade in vitro são submetidas a ensaios pré-clínicos in vivo. No âmbito da presente proposta, daremos continuidade ao trabalho preliminar de reposicionamento de fármacos, através do qual foi gerada uma lista de compostos candidatos contra estágios sanguíneos dos dois principais parasitas de malária de humanos, P. falciparum e P. vivax. Estes compostos serão avaliados quanto à sua citotoxicidade e testados quanto à sua eficácia in vitro e ex vivo. Os fármacos mais potentes e seguros serão então sujeitos estudos de eficácia in vivo (estudos pré-clínicos). Em segundo lugar, realizaremos também um estudo "de novo", objetivando identificar compostos de bloqueio de transmissão. Este estudo seguirá inicialmente o fluxo de trabalho de bioinformática anteriormente descrito, visando à identificação de compostos ativos contra proteínas que são super-expressas no estágio de esporozoíto e proteínas que são diferencialmente expressas em gametócitos. Os fármacos assim identificados serão avaliados ex vivo e in vivo quanto à sua capacidade de bloquear o desenvolvimento do parasita na fase hepática ou o seu desenvolvimento esporogônio. Por fim, todos os compostos que demonstrarem ser seguros e eficazes, estarão prontamente disponíveis para ensaios clínicos em seres humanos. (AU)