Conectando o intestino e o cérebro: envolvimento do microbioma intestinal no surgimento e progressão da doença de Parkinson esporádica

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva com manifestações clínicas severas. Na DP, a morte neuronal está associada ao acúmulo intracelular da proteína sináptica a-sinucleína (a-syn), formando estruturas conhecidas como corpos de Lewy. A doença é encontrada nas formas familiar (10% dos casos) e esporádica (90% dos casos). Embora a causa da DP esporádica não seja completamente compreendida, diversas evidências clínicas e patológicas mostram que a a-syn incorretamente dobrada é encontrada nos nervos entéricos antes de aparecer no cérebro, o que sugere que uma possível causa da DP esporádica é o mau-dobramento e acúmulo de a-syn no intestino, propagação através dos nervos periféricos e disseminação no sistema nervoso central. O mecanismo seria similar ao das doenças priônicas, sendo que a a-syn mal-dobrada em uma dada célula iniciaria a estruturação incorreta da a-syn nativa em células receptoras. Foi recentemente demonstrado que as células enteroendócrinas (CEEs) presentes no epitélio intestinal também possuem propriedades semelhantes aos neurônios, além de conexão direta com os nervos entéricos. Além disso, como as CEEs estão voltadas para o lúmen do intestino, elas estariam em constante interação com o microbioma intestinal. Assim, é possível que o microbioma afete os processos fisiológicos e patológicos das CEEs. Esta ideia é sustentada por recentes avanços na pesquisa de microbiomas mostrando que a microbiota gastrointestinal pode desempenhar um papel importante na patogênese de distúrbios neurodegenerativos, como a DP e a esclerose múltipla (EM). Como exemplo, verificou-se que bactérias dos gêneros Acinetobacter e Akkermansia são quatro vezes mais abundantes em pacientes com EM do que em indivíduos sem a doença. A hipótese deste trabalho é que as CEEs, concomitantemente conectadas aos neurônios periféricos e em interação direta com o microbioma intestinal, podem desempenhar um papel crítico na origem da DP esporádica. Para testar esta hipótese, propomos uma série de abordagens para compreender (a) como o microbioma influencia a agregação de a-syn e (b) se (e como) esses amiloides são internalizados pelas CEEs e (c) se (e como) há propagação dos amiloides para neurônios periféricos intestinais. Este trabalho reunirá esforços de pesquisadores nacionais e internacionais com grande experiência em neurobiologia, com o objetivo de explorar de forma inédita no país a relação entre o microbioma, o mau-enovelamento da a-syn e a DP, levando à descoberta de novos alvos farmacológicos e sustentando futuras intervenções clínicas para o tratamento/controle do desenvolvimento e/ou progressão da DP esporádica. (AU)