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ANÁLISE DE METILAÇÃO DO DNA E DA CONFORMAÇÃO DA CROMATINA EM REGIÕES DE FORMAÇÃO DE ESTRUTURAS G-QUADRUPLEX NO GENE c-MYC

Processo: 18/09018-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2018 - 31 de janeiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
Pesquisador responsável:Aline Cristiane Planello
Beneficiário:Aline Cristiane Planello
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Piracicaba , SP, Brasil
Pesq. associados:Ana Paula de Souza
Assunto(s):Metilação de DNA  Epigênese genética 

Resumo

As estruturas de G-quadruplex (G4) têm sido sugeridas como potenciais reguladores epigenéticos. Além disso, estudos recentes têm demonstrado que a formação e estabilização de G4 nas células é dependente do estado da cromatina, uma vez que a presença ou não de G4 em uma mesma sequência genômica é específica para o tipo celular. O enriquecimento de G4 em promotores de proto-oncogenes tem sido amplamente demonstrado, em especial no promotor do gene c-MYC. O c-MYC está desregulado na maioria dos tipos de tumores e está sob rígido controle transcricional, assim como o seu mRNA e a proteína MYC. Classicamente, a regulação desse gene envolve muitos motifs regulatórios transcricionais encontrados em sua região promotora proximal. No entanto, trabalhos mais recentes têm dado grande atenção também a uma região regulatória distal ao c-MYC, um enhancer. Os enhancers tem sido bastante estudados nos últimos anos pelo fato de alterações na sua dinamicidade no controle da expressão gênica estarem associados ao desenvolvimento de doenças, principalmente o câncer. No presente projeto propomos investigar se as estruturas G4 podem alterar a conformação da cromatina, especificamente, a frequência de interação enhancer-promotor no gene c-MYC, que está enriquecido por G4 em seu promotor e enhancer. Além disso, queremos saber se a estabilização dessas estruturas, através do uso de droga estabilizadora de G4, pode ter impacto neste arranjo da cromatina. As drogas estabilizadoras de G4 tem sido bastante estudadas por conta de seu potencial como agente anti-tumoral, uma vez que têm a capacidade de inibir a profilferação de células tumorais. Pretendemos investigar, ainda, se a estabilização dessas estruturas pode alterar o epigenoma, especificamente o padrão de metilação do DNA, nas referidas regiões regulatórias. Hoje a organização 3D do genoma e suas interações promotor-enhancer são alvos de muitos estudos. Quanto mais se caminha em direção ao entendimento desse mecanismo de regulação gênica, mais fácil se torna compreender os papeis dos polimorfismos genéticos e das epimutações presentes nestas regiões, além de facilitar o possível uso de drogas que possam modular esse mecanismo. Além disso, por se tratar de um gene relevante na pesquisa do câncer, entender sua regulação e possível modulação através de droga que atua nas estruturas presentes neste gene são de grande importância para a pesquisa. (AU)

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