Papel dos mecanismos de controle de qualidade na perda da proteostase em doenças neurodegenerativas dependentes da idade

Resumo

O mal enovelamento de proteínas é uma característica do processo normal do envelhecimento, porém é mais pronunciado em circunstâncias neurodegenerativas associadas a idade como as doenças de Alzheimer (DA) e de Parkinson (DP) . A DA caracteriza-se pela presença de placas peptídicas extra-celulares formadas pelo peptídeo beta-amilóide e por deposição intracelular de emaranhados de proteínas tau. A alfa-sinucleína é a proteína ligada à doença de Parkinson esporádica e de início precoce e é o principal componente dos corpos de Lewy encontrados no citoplasma das células dopaminérgicas em pacientes com doença de Parkinson. Embora o mecanismo associado à acumulação de proteína não esteja claro, acredita-se que prejuízo dos mecanismos de controle de qualidade podem desencadear eventos patogênicos, levando a neurodegeneração de neurônios de diferentes áreas. Na verdade, os neurônios dependem de caminhos elaborados de controle de qualidade da proteína e remoção para manter a homeostase da proteína intracelular. Curiosamente, a neurodegeneração resultante de mecanismos de controle de qualidade prejudicados é frequentemente acompanhada por disfunção mitocondrial e estresse do retículo endoplasmático que são conhecidos por estarem presentes em ambas as doenças. A presente proposta tem como objetivo combinar os esforços, científico e técnico de duas equipes, a fim de investigar como o mal enovelamento de proteínas e mecanismos de controle de qualidade (especificamente autofagia) estão comprometidos tanto na doença de Alzheimer e Parkinson. Além disso, planejamos investigar como o mal enovelamento de proteínas leva a danos mitocondriais e estresse retículo endoplasmático. O treinamento físico e a restrição calórica parecem proteger os indivíduos contra o declínio cognitivo associado ao envelhecimento fisiológico. O exercício físico pode atuar sobre a função mitocondrial total. A restrição calórica ativa a autofagia em massa, permitindo a degradação de organelas defeituosas, como mitocôndrias e retículo endoplasmático, e agregados de proteínas. Tais abordagens podem ter um valor terapêutico na superação dos efeitos do envelhecimento e proteção do cérebro contra os processos neurodegenerativos associados à idade. Levando-se isso em conta, pretendemos avaliar como essas estratégias não-invasivas podem interferir sobre as alterações patológicas que caracterizam as doenças neurodegenerativas. De modo geral, o objetivo do presente estudo é avaliar sistemas de controle de qualidade de proteína em modelos de envelhecimento e neurodegeneração in vivo e in vitro, bem como, em amostras de cérebro de pacientes com doença de Parkinson ou Alzheimer. Além disso, objetivamos reverter a perda de proteostase focalizando no exercício físico e restrição calórica como estratégias terapêuticas. Nossa proposta é inovadora, imperativa e combina forças de dois grupos que têm experiência científica e metodológica nessas áreas de estudo. (AU)